肺癌EGFR PACC突变成为研究新热点：这5款前沿疗法颇具治疗潜力

如果您是一名肺癌患者，且基因检测报告提示携带了EGFR E709X、G719X、L861Q、S768I等“非典型”突变，或者报告中出现“PACC突变”的字样，那么这篇文章的内容一定不要错过。

来源：OncLive

肺癌患者中，有一类人明明检出了EGFR突变，却不能像其他EGFR突变患者一样可以通过靶向治疗获得较好的治疗效果。

为什么？

因为“EGFR突变”有很多类型，不同类型的突变，会需要不同的靶向药。比如经典EGFR突变中的EGFR 19外显子缺失突变（EGFR 19突变）或L858R突变（EGFR 21突变），很适合使用奥希替尼（第3代靶向药）治疗。

但EGFR PACC突变的特殊肺癌类型，治疗特点则有很大不同。虽然挂着“EGFR突变”的名字，却对奥希替尼等常规靶向药不敏感。

PACC是一类特殊结构亚型的EGFR突变，包括部分G719X、S768I、L861Q等非经典EGFR突变。

虽然特殊，但PACC突变其实不算少见。PACC突变约占所有EGFR突变的11.6%—13.7%。由于肺癌患者人数较多，PACC突变并不是极少数患者才会遇到的问题，而是一类值得关注的EGFR肺癌亚型。

PACC突变患者，为什么常常对奥希替尼等常规EGFR靶向药不敏感？

我们打个比方：奥希替尼等EGFR靶向药，就像一把把精密设计的“钥匙”，正好能卡进EGFR经典突变（如19、21突变）的“锁孔”里。钥匙一拧，癌细胞的增殖信号就被切断，肿瘤生长也随之受到抑制。

但PACC突变（如G719X、S768I等）改变了EGFR蛋白的空间构象——简单说，就是“锁”变形了。锁孔要么歪了，要么被堵住，奥希替尼这把钥匙自然很难插进去，疗效会受到明显影响。

更棘手的是，PACC突变患者体内的EGFR蛋白，很容易出现“复合突变”。这意味着同一把锁上，同时存在两个变形的锁孔，而且歪的方式还各不相同。常规靶向药这把只针对标准锁孔的钥匙，就更难发挥作用了。

在这样的背景下，想要帮PACC突变患者“开锁”，临床策略就要调整：要么换上针对变形锁孔设计的不同钥匙（比如阿法替尼等二代靶向药，其结合机制与三代药不同，对部分PACC突变更敏感），要么采取多把钥匙配合的联合开锁策略，从不同角度同时发起攻击。

目前，已经有多款针对PACC突变肺癌患者的靶向疗法，公布了相关研究数据：

1.Silevertinib（BDTX-1535）：

这是目前受到广泛关注的一款新一代EGFR靶向药。在一项2期研究（NCT05256290）中，研究人员评估了该药用于未经治疗的EGFR非典型突变非小细胞肺癌患者的疗效。

结果显示，在43例患者中，中位随访11.2个月时，60%患者肿瘤大幅缩小，加上肿瘤保持稳定的患者，疾病控制率达到91%。

其中，在25例PACC突变患者中，56%的患者肿瘤大幅缩小。此外，患者中有半数人肿瘤控制时间超15.2个月，且无人在治疗期间出现新的脑转移。

2. Firmonertinib：

目前正在开展的FURTHER研究（NCT05364073）是首个专门按照PACC突变进行非小细胞肺癌患者筛选的前瞻性临床试验。

研究显示，在240mg剂量组中，22例患者中有68.2%的人肿瘤大幅缩小，加上肿瘤保持稳定的患者，疾病控制率达到100%。半数患者的肿瘤控制时间超16个月。

3.Enozertinib（ORIC-114）：

研究人员也正在探索Enozertinib在PACC突变非小细胞肺癌患者中的治疗价值。

在一项1/2期研究（NCT05315700）中，22例PACC突变患者接受治疗后，36%患者肿瘤大幅缩小，加上肿瘤保持稳定的患者，疾病控制率达到91%。对于入组试验时已经存在脑转移的13例患者，该药让31%的人肿瘤大幅缩小，显示该药具有良好的入脑治疗潜力。

4. Amivantamab联合Lazertinib：

除了新药，Amivantamab联合Lazertinib方案也正在PACC突变患者中进行探索。CHRYSALIS-2研究评估了该联合方案治疗非典型EGFR突变非小细胞肺癌患者的效果。

长期随访显示，中位随访31.3个月时，49为接受联合方案的患者中，半数人总生存期超41个月。

此前没有接受过治疗的患者中，57%的人肿瘤大幅缩小，半数人的肿瘤控制时间超19.5个月；此前接受过治疗的患者，48%的人肿瘤大幅缩小，半数人的肿瘤控制时间超7.8个月。

5.Afatinib（阿法替尼）：

Afatinib在非典型EGFR突变患者中的研究也显示出一定价值。

在3期ACHILLES/TORG1834研究中，研究人员比较了Afatinib与铂类双药化疗用于109例携带非典型EGFR突变患者的效果。

结果显示，Afatinib能够显著改善患者的肿瘤控制时间，显著降低患者的疾病进展或死亡风险降低。