科学家揭开肺腺癌免疫治疗反应背后的关键基因，为精准免疫疗法指明新方向

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摘要

近日，在科学期刊《Cell Reports》上发表的一项新研究中，妙佑医疗国际（原梅奥诊所）的研究人员发现，在对免疫治疗反应良好的肺腺癌肿瘤中，会出现多个此前未知的基因和细胞变化，为未来联合治疗提供了新思路。

1.在肺腺癌中，如果缺失了PRKCI基因，肿瘤会不再那么具有侵袭性，同时还能激发更强的免疫反应。

2.肿瘤中的衰老细胞通常被认为是不利的，但它们与成簇的免疫细胞共同作用，可以激活免疫系统，帮助对抗肿瘤。

3.基于这些发现，通过检测PRKCI缺失、衰老细胞以及成簇的免疫细胞，可以帮助医生筛选出更有可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益的患者。

4.将PRKCI抑制剂与免疫治疗联合使用，可能成为一种治疗肺腺癌的有前景的治疗策略。

来源：ChatGPT生成AI示意图

一类近期获批的免疫检查点抑制剂类药物，能够增强患者身体清除肿瘤的能力，甚至阻止癌症复发。然而，虽然这些药物对部分患者效果显著，但对另外一批患者却无效，研究人员正试图弄清其中原因。

“我们的研究描述了当患者肿瘤中仅保留一个致癌基因拷贝时会发生的情况，这种情况在20%的病例中出现。”妙佑医疗国际综合癌症中心癌症生物学家、该研究的负责人AlanP.Fields博士说。

研究团队发现，缺失的肿瘤驱动基因PRKCI会让肿瘤变得不那么具有侵袭性。该基因的缺失还会引发更强的抗肿瘤免疫反应。令人惊讶的是，研究人员发现，这种增强的免疫反应竟然来自于意想不到的参与者：衰老的肿瘤细胞，也被称为“僵尸细胞”，它们通常与疾病和衰老的负面后果有关。

“研究指出了可能预测免疫治疗良好反应的标志物，并且最终可能帮助临床医生筛选适合使用免疫检查点抑制剂的患者。”妙佑医疗国际生物医学博士生Joey Nguyen说，他是论文的第一作者。

肺腺癌占美国全部肺癌的40%，也是癌症死亡的首要原因。它与吸烟密切相关，但同样是从未吸烟者中最常见的肺癌类型，可能与遗传和其他环境因素共同作用。

Fields博士在妙佑医疗国际佛罗里达州的实验室长期研究驱动肿瘤生长的PRKCI基因。该基因还会抑制免疫系统，让杀伤癌细胞的免疫细胞难以发挥作用。由于肺肿瘤依赖该基因增殖，研究团队本以为当该基因缺失一份拷贝时，肿瘤就不会发生，但结果出乎意料，即便少了一个拷贝，肺腺癌依然会形成。

Nguyen博士在研究该基因时受到启发，想进一步了解这种“异常”肿瘤。

早期实验发现，缺少PRKCI的肿瘤生长得不那么激进。研究团队还发现，当PRKCI缺失时，肺腺癌细胞在非常早的发育阶段会表现出异常行为，获得类似于肺部在损伤后进行再生的肺细胞特征。

研究团队与系统生物学研究者HuLi博士的实验室合作，在单细胞水平上研究这一过程。

“我们发现，当PRKCI缺失时，肿瘤细胞会利用肺部的修复和再生机制来生长肿瘤。”Nguyen博士说。

Nguyen博士还注意到，缺失PRKCI的肿瘤显示出较高水平的有组织的免疫细胞簇，称为三级淋巴结构。这些成簇的细胞可能提示免疫检查点治疗会对患者有效。但它们是否与PRKCI基因的缺失有直接关系？

Nguyen博士在研究生院的研讨会上展示了自己的研究，引起了博士后LuisPrieto的注意。他提出一个想法：这些免疫细胞簇是否可能与衰老细胞有关？这些细胞处于发育停滞状态，但不会死亡。Prieto博士所在的实验室由DarrenBaker博士领导，主要研究在疾病过程中清除衰老细胞的疗法。

团队惊讶地发现，衰老的肿瘤细胞实际上会激活免疫系统，导致成簇的免疫细胞汇聚并对抗肿瘤。

“在这种情况下，衰老细胞反而可能有好处。这在科研领域是新发现，因为这些‘僵尸细胞’通常与不良结果相关。”作为共同通信作者的Baker博士说。

研究结果揭示了三种可用于帮助临床医生识别适合免疫检查点抑制剂治疗的患者的肿瘤特征：PRKCI基因缺失、衰老肿瘤细胞的存在以及丰富的免疫细胞簇。

此外，Fields博士表示，他的团队此前发现一种已获批的药物能够抑制PRKCI信号通路，使原本具有PRKCI基因的肿瘤，表现得更像缺失PRKCI的肿瘤一样。

“既然我们了解了PRKCI在肺肿瘤中的作用，那么将PRKCI抑制剂与免疫治疗联合使用便成为可能，未来探索将这两种治疗方式结合的临床试验绝对是重要方向。”Fields博士说。

资料来源：

https://www.onclive.com/view/mayo-clinic-researchers-identify-why-some-lung-tumors-respond-well-to-immunotherapy