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【胰腺癌宝典】为什么PD-1等免疫药物对胰腺癌总无效?如何解决这个问题?

时间:2024-11-22  作者:盛诺一家

在现代肿瘤治疗领域,PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂已经成为改变癌症治疗格局的明星药物。这些药物通过解除癌细胞对免疫系统的“刹车装置”,激发体内T细胞的杀伤力,在黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种癌症治疗中大放异彩。


许多患者(甚至是晚期患者)用药后能够长期保持病情稳定,一些幸运儿甚至还实现了无癌状态。


然而,在胰腺癌这类高恶性肿瘤当中,目前PD-1等免疫药物却几乎毫无用武之地,基本无效。这究竟是为什么?该如何扭转这种局面?


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来源:摄图网


今天小编就来和大家聊一聊这方面的相关问题。


1

胰腺癌属于“冷肿瘤”,被“免疫沙漠”包围


简单来说,人体为了防止战斗力强大的免疫细胞胡乱攻击人体健康组织细胞,设置了一些“刹车装置”,即PD-1、PD-L1等等。而狡猾的癌细胞则利用这些装置,让免疫细胞误认为自己是好人,于是启动刹车装置。


PD-1等免疫药物的基本抗癌原理,正是解除一些被癌细胞利用的刹车装置,让免疫细胞能够恢复识别和击杀癌细胞的能力。


然而在诸如胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤等特定癌症中,肿瘤周围的环境(肿瘤微环境)中充斥着大量能够抑制免疫细胞活力的细胞,保护肿瘤不被免疫细胞渗透和攻击。


另外,如胰腺癌这类肿瘤的周围环境中往往还有致密的纤维性组织,如城墙般物理隔离免疫细胞进入肿瘤。


除此之外,这类特定癌症的基因突变数量可能较少(低突变负荷),这意味着肿瘤表面显露出的“异常信号”不足,无法引起免疫系统高度关注,进一步增加了免疫治疗起效的难度。


通过以上手段,这类肿瘤的周围环境就形成了“免疫沙漠”,在医学上我们也称它们为“冷肿瘤”,难以通过免疫治疗让患者受益。


2

胰腺癌肿瘤能否“由冷变热”?


根据以上信息,我们不难看出,想要让胰腺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤等癌症能够使用免疫治疗,关键在于让肿瘤“由冷变热”。近年来,这方面的研究也非常多,其中一些也确实有了不错的进展。


例如在2020年,2a期临床试验COMBAT的研究结果显示,胰腺导管腺癌患者使用PD-1药物帕博利珠单抗联合化疗方案的同时,加上一款名为BL8040的新药(可以刺激免疫细胞入侵肿瘤细胞)后,让32%的患者肿瘤大幅缩小,有效率是传统化疗方案的2倍[1]。


又比如在去年,由德国生物技术公司BioNTech开发的一款癌症新抗原疫苗(mRNA个体化新抗原疫苗),在一项I期临床试验中,带来了令人惊喜的疗效。该研究的初步成果已发表在了国际知名期刊《Nature》上[2]。
 
盛诺一家

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来源:Nature官网


在这项1期试验中,研究人员招募了一批可手术的胰腺导管腺癌患者,他们先接受了根治性手术,之后使用了PD-L1免疫药物阿替利珠单抗,初步激活患者免疫反应。随后研究人员利用这批患者的肿瘤样本,合成制作了mRNA疫苗,给患者进行了接种;之后又对患者进行了mFOLFIRINOX(一种化疗方案,包括亚叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂四种药)辅助化疗;蕞后再给予一次疫苗治疗,加强效果。


结果显示,50%的患者(8人)对mRNA疫苗产生了免疫反应,且非常持久地存在。平均随访18个月后,8名产生免疫应答的患者至今全部健康无癌存活,另外8名没有接种疫苗的患者中,有6人肿瘤复发或不幸离世


蕞近,美国约翰·霍普金斯金梅尔癌症中心和俄勒冈健康与科学大学的研究团队,找到了另外一个让胰腺癌“变热”的新途径。在一项2期临床试验中[3],研究人员给27名晚期、此前接受过化疗但耐药的胰腺导管腺癌患者使用了PD-1药物纳武单抗,同时加入了一种先进的表观遗传学药物Entinostat


结果在一部分患者中(3/27),该方案引起了强烈的治疗反应,肿瘤显著缩小,肿瘤控制时间达到10.2个月。该研究结果在11月12日发布在了《自然通讯》杂志上。


研究人员发现,表观遗传学药物Entinostat能够直接将“免疫沙漠”变成适合免疫细胞战斗的战场,让肿瘤“从冷变热”。此前在一项早期研究中,研究人员发现纳武单抗联合Entinostat的方案比单独用药显著提高了实验小鼠的生存率。


在几年前的一项研究中,所有参与试验的胰腺癌患者使用免疫疗法后都无效,因此本次研究中虽然只有3人肿瘤显著缩小,但也无异于在“免疫沙漠”中开辟了一块新“绿洲”,给广大胰腺癌患者带来了新的希望。


在未来的研究中,研究人员希望找到这3名肿瘤显著缩小的晚期胰腺癌患者,为何能够出现强烈的治疗反应,而其他患者则没有。


参考来源:

[1]https://www.onclive.com/view/bl-8040-plus-pembrolizumab-elicits-encouraging-responses-in-pancreatic-adenocarcinoma

[2] https://www.nature.com/articles/s41586-023-06063-y

[3]https://www.hopkinsmedicine.org/news/newsroom/news-releases/2024/11/drug-combination-prompts-immune-response-in-some-resistant-pancreatic-cancers


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本文为海外就医科普文章,内容仅供阅读参考,不作为任何疾病治疗的指导意见。文章由盛诺一家编译,版权归盛诺一家公司所有,转载或引用本网内容须注明"转自盛诺一家官网(www.stluciabj.cn)"字样。

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