新一代FGFR抑制剂，有望更好治疗尿路上皮癌和胆管癌！

时间：2023-01-09 作者：盛诺一家

导读

FGFR是一类容易发生过表达、点突变、基因异位等基因突变的抗癌靶点，尤其在肺癌、肝癌、肝内胆管癌、乳腺癌、胃癌、子宫癌、膀胱癌等实体瘤中常会出现。因此，能够靶向FGFR的抑制剂，如今已经成为肿瘤治疗的重要手段。

在多种癌症当中，膀胱癌（属于尿路上皮癌的一种）和肝内胆管癌中出现FGFR基因突变的比例更高。

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近日，医学博士Mitesh J. Borad解释了FGFR突变如何影响胆管癌和尿路上皮癌的治疗策略，讨论了促使该领域进一步研究的FGFR耐药机制，并强调了KN-4802试验的基本原理。

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新一代FGFR抑制剂KIN-3248代表了一类靶向药，它们有可能在治疗FGFR基因突变的尿路上皮癌和胆管癌患者中提高疗效并降低毒性，Borad博士如此介绍。

KIN-3248将在1期KN-4802试验（NCT05242822）中进行研究，用于治疗携带FGFR2和FGFR3基因突变的晚期实体瘤患者.这种抑制剂以及RLY-4008等药物正在FGFR2突变的胆管癌患者中进行研究，可能有助于对FGFR基因突变的癌症进行更具针对性的新型治疗。

“我们希望看到的更具体，毒性更小，更耐用且对更多患者有益的药物，”Borad博士在接受OncLive采访时说。

采访中，Borad博士解释了FGFR基因突变如何影响胆管癌和尿路上皮癌的治疗策略，讨论了促使该领域进一步研究的FGFR耐药机制，并强调了KN-4802试验的基本原理。Borad博士是亚利桑那州凤凰城妙佑医疗国际综合癌症中心肿瘤内科的肿瘤科医生。

FGFR基因突变在胆管癌和尿路上皮癌中的普遍程度如何？

FGFR通路改变在许多实体瘤和一些血液恶性肿瘤中普遍存在。其中，FGFR2融合突变在包括肝内胆管癌在内的一些癌症中，发生率估计在10%左右。还有FGFR2点突变，发生率为3%-4%，主要见于肝内胆管癌，在肝外和肺门胆管癌中该突变出现概率较小。

在膀胱癌中，基因突变主要发生在FGFR3中，更常见的是外显子7和外显子10的点突变。在膀胱癌中，具体的突变发生率可能各不相同，但范围从20%到40%，取决于膀胱癌的亚型，如肌肉侵袭性、非肌肉侵入性、管腔等等。据粗略估计，30%的膀胱癌有FGFR3突变。

总之，肝内胆管癌和膀胱癌，都是相对较为常见的FGFR突变型癌症。

FGFR基因突变如何影响标准疗法在这些癌症中的疗效？

这个问题仍在研究。例如，在胆管癌中，尚不清楚具有这些融合突变或点突变的患者是否对化疗有反应，或者他们是否会对免疫疗法有反应。随着胆道癌3期TOPAZ-1研究（NCT03875235）的出现，该问题将进一步研究以确定这些肿瘤是否对标准疗法或多或少有反应。

在其他癌症中，例如存在EGFR和ALK改变的肺癌，患者在靶向治疗中收益非常高。胆管癌可能蕞终也会出现类似情况，但这仍在评估中。在膀胱癌中，数据表明患者似乎一线治疗中对免疫疗法和化疗的反应较差，但更大规模的研究需要明确这一点。

FGFR有哪些已知的耐药机制，目前对发生获得性耐药的患者的治疗标准是什么？

我们已经在肺癌中看到，携带EGFR、ALK等基因突变的患者可以从第一代抑制剂开始治疗，当随后开发出更好的下一代药物时，患者可以继续用药延长疾病控制时长。我们对FGFR2和FGFR3的理解是，这类靶点的耐药机制可以是FGFR通路中或通路外。

当FGFR突变耐药靶点处于FGFR通路中时，可能是FGFR2或FGFR3的点突变，通常可以通过液体活检分析来确定这一点。当FGFR通路出现耐药时，你需要能够覆盖许多这些不同基因突变的药物，因为一条通路上往往可能有多种耐药机制。

目前FGFR靶点治疗还没有形成标准，但例如胆管癌，Futibatinib（Lytgobi）在既往用过其他治疗的患者身上一直表现很活跃。还有较新的三代抑制剂，如RLY-4008，其初步数据显示即使在用过Futibatinib的患者中也有抗癌活性。总之，FGFR靶向治疗领域正在迅速发展，我们将在不久后看到FGFR通路的治疗标准蕞终是什么。

关于非FGFR通路耐药机制，我们还没有完全了解。它们可能包括PI3K途径或RAS/RAF/MEK/ERK通路的下游突变、热休克蛋白信号传导、自噬和其他机制。