新药Daraxonrasib(RMC-6236)强控胰腺癌，科学家又找到延缓耐药新方向

胰腺癌为什么这么难治？一个很重要的原因，就是很多胰腺癌背后都有一个非常难对付的“发动机”——RAS突变。

数据显示，超过90%的胰腺导管腺癌（PDAC）都存在RAS基因突变，而这种突变正是推动癌细胞不断生长的重要原因之一。其中，KRAS突变尤其常见。

简单理解，正常RAS蛋白就像一个控制细胞生长的“开关”，需要的时候打开，不需要的时候关闭。但发生致癌突变以后，这个开关可能长期卡在“开启”状态，不断向癌细胞发送生长、增殖和转移的信号。

也正因为如此，如何真正压住RAS，一直是胰腺癌治疗研究的重要方向。

2026年8月11日，国际权威医学期刊《Nature Medicine》发表了一项关于新型RAS抑制剂Daraxonrasib（RMC-6236）的研究。

这项研究关注的不只是“这个药有没有效果”，而是进一步追问了一个对患者同样重要的问题：药物有效之后，癌细胞为什么还会耐药？如果提前知道它准备怎么“逃跑”，有没有可能提前堵住它的退路？

研究人员分析了44名接受Daraxonrasib（RMC-6236）治疗后最终出现疾病进展的转移性胰腺癌患者，找到了多种可能导致耐药的机制。

更重要的是，研究人员根据这些耐药机制，在细胞和动物实验中尝试了不同的联合用药方案，并找到了一些可能阻止耐药发生的方法。

这意味着，针对RAS突变胰腺癌的研究，正在从“终于有药可以打”，进一步走向“如何让疗效维持得更久”。

来源：ChatGPT生成AI示意图

RAS是一类与癌细胞生长密切相关的蛋白，主要包括KRAS、NRAS和HRAS。RAS可以理解成控制细胞生长的一个“开关”。正常情况下，这个开关会根据身体需要打开或关闭。但当RAS基因发生某些突变后，开关可能被“卡住”，一直向细胞发出“继续生长”的指令。久而久之，就会推动癌细胞不断增殖、扩散，还可能帮助癌细胞躲避免疫系统的攻击。

而Daraxonrasib（RMC-6236）的特别之处，就在于它是一款RAS（ON）多选择性抑制剂。也就是说，它瞄准的是正处于活跃状态的RAS，并且并非只针对某一种KRAS突变，而是可以作用于KRAS、HRAS和NRAS的多种突变型及野生型蛋白。对于RAS突变高度常见的胰腺癌来说，这种治疗思路自然备受关注。

事实上，Daraxonrasib（RMC-6236）此前已经在临床研究中显示出了积极的抗肿瘤活性。

一项1/2期临床研究纳入了38名携带RAS基因突变的转移性胰腺癌患者。这些患者此前已经接受过一种治疗，之后开始使用Daraxonrasib（RMC-6236），每天用药300 mg。

结果显示：

这些结果为Daraxonrasib（RMC-6236）进一步开展3期临床研究提供了依据。目前，该药已经进入3期RASolute 302研究。

这是这篇研究论文真正想解决的问题。虽然Daraxonrasib（RMC-6236）已经表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，但和很多靶向药一样，部分患者治疗一段时间以后，癌症还是会重新进展。研究人员想知道：癌细胞到底做了什么，才重新摆脱了药物的控制？

于是，他们分析了44名RAS突变转移性胰腺癌患者。这些患者接受Daraxonrasib（RMC-6236）作为二线或更后线治疗，每日剂量为160～300mg。

值得注意的是，这44名患者并不是“一开始用药就无效”。恰恰相反，他们使用Daraxonrasib（RMC-6236）后，病情都曾得到控制：有的肿瘤明显缩小，有的甚至暂时看不到肿瘤，有的肿瘤没有继续长大，而且这种控制都维持了3个月以上。药物曾经帮助这些患者控制住了癌症，但后来癌症又重新进展了。

研究人员分别采集了这些患者治疗前和病情再次进展、结束治疗时的血液样本，并从中提取循环肿瘤DNA（ctDNA），对超过800个基因进行了分析。

循环肿瘤DNA，可以简单理解为癌细胞释放到血液中的DNA“碎片”。通过分析这些碎片，可以观察癌细胞在治疗前后发生了哪些变化。

结果发现了一个很有意思的现象：刚开始接受Daraxonrasib（RMC-6236）治疗后，所有患者血液中与突变KRAS相关的肿瘤DNA信号都明显下降，说明药物正在发挥作用。但随着病情再次进展，大多数患者血液中的突变KRAS又重新升高。也就是说，药物一开始压住了癌细胞，但后来癌细胞逐渐找到了“反扑”的办法。

研究人员进一步寻找癌细胞“反扑”背后的原因。结果发现：

KRAS扩增，简单来说就是癌细胞把KRAS这个促进生长的“开关”复制出了更多份。

如果把RAS通路想象成癌细胞的一条重要“供电线路”，Daraxonrasib（RMC-6236）原本正在压制这条线路。但部分癌细胞通过增加KRAS的数量，或者启动其他相关信号线路，又让原本被压制的RAS通路重新活跃起来。

最终结果还是一样：癌细胞重新获得了生长信号，耐药随之出现。

除此之外，研究人员还发现，RTK通路改变出现在9%的患者中，MAPK通路改变出现在25%的患者中，PI3K通路改变出现在9%的患者中。这些变化虽然不同，但很多最终都可能让被药物压制的RAS生长信号重新活跃起来。

研究还有一个很重要的发现。研究人员没有在这些患者中发现治疗后新出现的继发性KRAS突变。

所谓继发性KRAS突变，简单来说，就是癌细胞在治疗过程中又出现了新的KRAS基因变化，从而可能帮助自己躲过药物的攻击。

为什么这一点值得关注？因为此前研究KRAS G12C抑制剂时，人们发现癌细胞可以通过产生新的KRAS突变等方式逃避药物攻击。但Daraxonrasib（RMC-6236）的耐药模式似乎有所不同。

这说明，不同RAS抑制剂面对的耐药机制并不完全一样。只有真正弄清楚癌细胞究竟是通过哪条路产生耐药的，未来才可能针对这条路设计更合理的联合治疗方案。

这也是此次研究最值得期待的地方。研究人员并没有停留在“发现耐药机制”这一步，而是进一步利用患者来源的胰腺癌细胞和小鼠进行了实验。结果再次发现了与患者相似的耐药机制，包括KRAS扩增、MYC扩增以及RTK活性升高等。

于是研究人员开始尝试：既然已经知道癌细胞可能通过这些方式产生耐药，能不能把Daraxonrasib（RMC-6236）和其他药物联合起来，提前把这些“逃生通道”堵住？

实验发现，Daraxonrasib（RMC-6236）与几类针对不同耐药途径的药物联合使用，都显示出了阻止耐药出现的潜力，包括针对DNA损伤修复相关机制的药物、RTK靶向药物，以及针对RAS G12D的选择性抑制剂Zoldonrasib。

简单来说，就是一边用Daraxonrasib（RMC-6236）压制RAS，一边堵住癌细胞可能用来“绕路逃跑”的通道。

换句话说，未来的治疗思路可能不只是“等耐药以后再换药”，而是进一步研究能不能提前判断癌细胞可能怎么耐药，再通过联合治疗，让耐药更晚出现。

当然，目前这些联合治疗结果主要来自细胞和动物等实验研究，还不能说明在人类患者身上一定有效。它们究竟能不能真正延缓耐药、延长患者生存时间，还需要后续临床试验验证。

对于胰腺癌患者来说，这项研究最值得关注的，其实有两个方面。

一方面，RAS这个过去非常难直接针对的治疗靶点，正在出现新的治疗手段。Daraxonrasib（RMC-6236）已经在既往接受过治疗的RAS基因突变转移性胰腺癌患者中显示出抗肿瘤活性，并已经进入3期临床研究。

另一方面，科学家正在进一步研究一个非常重要的问题——为什么一开始有效，后来却会耐药？癌细胞并不是一成不变的。在药物持续治疗的过程中，它也可能发生变化，寻找新的生存方式。

而这项研究的意义就在于，研究人员开始看清Daraxonrasib（RMC-6236）治疗之后，部分胰腺癌细胞可能通过增加KRAS数量或改变其他相关信号，重新让被药物压制的RAS通路活跃起来，最终导致耐药。

找到耐药机制，就意味着未来有机会针对这些机制设计新的联合治疗策略。

从使用药物抑制RAS，到研究癌细胞为什么会耐药，再到根据耐药原因设计联合治疗，这可能是RAS基因突变胰腺癌未来一个非常重要的研究方向。

对于治疗一直非常棘手的胰腺癌而言，每多找到一个可以攻击的靶点，每多看清一条癌细胞产生耐药的“逃生路线”，都可能为未来治疗提供新的思路。

但目前最重要的仍然是等待后续3期研究以及相关联合治疗临床试验，用真正的患者数据回答：这些新的RAS治疗策略，最终能否让更多胰腺癌患者获得更长、更持久的疾病控制。

来源：ChatGPT生成AI示意图

2026年7月22日，美国Revolution Medicines公司宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已正式受理Daraxonrasib（RMC-6236）新药申请（NDA），用于治疗既往接受过治疗的转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者。该药有望在今年下半年正式获批上市。

目前，符合条件的国内患者，可通过参与美国的临床试验或申请扩展用药项目（EAP），获取Daraxonrasib（RMC-6236）治疗机会。

此前，已有国内患者通过盛诺一家对接美国医疗资源，赴美参与Daraxonrasib（RMC-6236）相关临床试验。

针对有需求的患者，盛诺一家可协助了解海外临床研究信息，根据患者病情资料对接美国专家进行医学评估，并提供赴美就医相关服务支持。

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资料来源：

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04537-w