ZEN-3694与恩杂鲁胺联用的临床试验有效治疗转移性去势抵抗性前列腺癌患者

时间：2020-09-03 作者：盛诺一家

文章来源：Hannah Slater于2020/8/27发表在carcernetwork.com 标题文章”Study of ZEN-3694 Plus Enzalutamide Demonstrates Possible Efficacy in Patients with mCRPC”

文章链接：https://www.cancernetwork.com/view/study-of-zen-3694-plus-enzalutamide-demonstratespossible-efficacy-in-patients-with-mcrpc

一个1b / 2a期研究使用ZEN-3694加恩杂鲁胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，该组合对雄激素信号抑制剂（ASI）耐受性的mCRPC患者具有可接受的耐受性和潜在疗效。

UM Rogel癌症中心前列腺和泌尿泌尿肿瘤科的联合研究资深作者Joshi Alumkal医学博士表示在转移性去势抵抗性前列腺癌中，对雄激素受体靶向剂的耐药性是不可避免的。这项研究提供证据表明，抑制促进基因激活的BET溴结构域蛋白可能能够克服耐药机制并使患者对雄激素受体靶向剂重新敏感。

该研究发表在《临床癌症研究》上，纳入了进行性mCRPC且先前对阿比特龙和/或恩杂鲁胺有抗药性的患者。剂量递增后，在平行队列中增加剂量，分别每天口服一次48和96 mg ZEN-3694。总体上，有75名患者入组，其中分别在低剂量和高剂量ZEN-3694时扩大剂量分别为26和14。

总共有30名（40％）患者对阿比特龙耐药，34名（45.3％）对恩杂鲁胺耐药，11名（14.7％）对二者均耐药。 ZEN-3694的剂量范围为每天36 mg至144 mg，但未达到极限耐受剂量（MTD）。中位治疗时间为3.5个月（范围0-34.7+）。

有人观察到了bomodomain末端抑制剂（BETi）靶标全血RNA表达的依赖于暴露的降低（在ZEN-3694给药后4小时，平均差异高达4倍； P≤.0001）。中位影像学无进展生存期（PFS）为9.0个月（95％CI：4.6，12.9），复合中位影像学或临床PFS为5.5个月（95％CI：4.0，7.8）。值得注意的是，基线肿瘤活检中较低的雄激素受体转录活性与更长的放射照相PFS有关（中位放射照相PFS为10.4 vs 4.3个月）。

重要的是，有14名患者（18.7％）经历了3级或以下的毒性反应，包括3例3级血小板减少症（4％）。

Alkumal认为这些研究结果完全令人鼓舞。他在新闻稿中补充说发现高危亚组患者特别受益，包括那些更具侵略性疾病且肿瘤中雄激素受体活性较低的患者。

但是，即使有这些发现，研究人员也指出，有必要进行进一步的前瞻性研究，包括对mCRPC的雄激素受体转录活性较低的患者。Alumkal最近领导了一项单独的试验，该试验发表在《美国国家科学院院刊》上，发现与雄激素受体活性较低相关的基因程序有助于三分之一根本对恩杂鲁胺治疗没有反应的癌症。

对恩杂鲁胺或阿比特龙等一线药物耐药且雄激素受体活性低的那部分患者似乎对ZEN-3694的反应更好。这表明，对于这一类癌症患者，目前批准的治疗方法表现很差，而ZEN－3694是一种有前途的治疗方法.

参考文献：

1. Aggarwal RR, Schweizer MT, Nanus DM, et al. A Phase 1b/2a Study of the Pan-BET Bromodomain Inhibitor ZEN-3694 in Combination with Enzalutamide in Patients with Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer. Clinical Cancer Research. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1707

2. Researchers Optimistic After Dose-Determining Trial of Compound Against Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer [news release]. Michigan Medicine – University of Michigan. Published July 29, 2020. Accessed August 17, 2020. https://www.newswise.com/articles/researchers-optimistic-after-dose-determining-trial-of-compound-against-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer?sc=mwhr&xy=10019792

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