好消息！科学家发现酒精性肝病新药靶点，目前只能肝移植

时间：2020-06-08  作者：盛诺一家

研究人员发现了治疗酒精性肝病的新药靶点

酒精性肝病（ALD），顾名思义，就是过量饮酒导致的肝脏损害。

随着时间的推移，过量饮酒会导致肝脏组织的炎症和瘢痕(纤维化)，最终可能导致肝脏衰竭。

根据2017年发表在《世界肝脏学杂志》(World Journal of Hepatology)上的一项趋势分析，在2002-2015年期间，16.5%的肝移植发生于酒精性肝病，这使该病成为移植的第三大常见原因。

酒精性肝病是不可逆的，目前除了肝移植外没有其他治疗方法。

医生通常建议人们完全停止饮酒，以防止进一步损害。这在酒精滥用障碍患者中成功率有限，甚至本身就有风险。

麻省总医院（MassachusettsGeneral Hospital）的一个研究小组一直在寻找治疗酒精性肝病的有效方法。在一项发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的新研究中，他们描述了这种疾病的分子基础和可能的新药靶点。

分析肝细胞

为了更好地了解酒精性肝病导致肝脏损害的原因，研究人员首先分析了从51名严重程度不一的患者中提取的人类肝脏样本。

他们使用一种名为RNA测序的技术来观察样本中不同基因的表达。他们发现一些基因的表达，包括一种叫做cGAS的基因，在患有更严重疾病的个体中更高。

cGAS基因是涉及IRF3分子的已知生物途径的一部分。研究人员已经知道这一途径的激活会导致肝细胞死亡。

在酒精性肝病患者中，cGAS-IRF3通路会引发炎症反应，损害附近的细胞，最终导致肝脏衰竭。

该研究证实了cGASin ALD相关肝损害的重要性，并表明肝脏组织中cGAS表达水平与疾病的严重程度有关。

发现机制

科学家们知道cGAS-IRF3通路在酒精性肝病中很重要，但一直不确定酒精是如何激活IRF3分子的，以及是什么导致炎症在肝脏中扩散。

了解这一过程是至关重要的，因为炎症信号的传播可以继续损害肝脏，即使对于已经停止饮酒的人。

为了更详细地研究这一点，研究人员转向了动物模型。他们给老鼠喂食利伯-迪卡里（Liber-DeCarli）饮食，这是一种在啮齿动物中建立的慢性酒精滥用模型。他们发现，小鼠肝脏组织中cGAS和IRF3的水平都有所增加。

如果过量的酒精导致这些分子的表达增加，那么去除这些分子能防止酒精引起的损害吗?

为了测试这一点，研究小组对老鼠进行了基因改造，以去除cGAS蛋白质。当暴露于酒精中时，这些小鼠的IRF3激活较少，对肝脏的损伤也较小。

这表明cGAS对ALD的发病过程至关重要，因此是潜在的药物靶点。

研究小组还发现了另一种可能的靶基因Cx32，它们在IRF3的激活和肝细胞的死亡中起着重要作用。

没有编码Cx32基因的小鼠在过量饮酒后肝脏损伤明显减轻。科学家们还发现了抑制这种分子的有益效果。

鼓舞人心的消息

如果科学家能在人体研究中重复这些发现，这将是治疗酒精性肝病的重要一步。尽管患者人数不断增加，但迄今为止，酒精性肝病还没有成功的治疗方法。

“现在我们知道了这一途径的关键参与者，我们终于有了有治疗前景的药物靶点。”该研究的主要作者——胃肠病学家和麻省总医院酒精肝中心主任Jay Luther博士说。

为了揭示IRF3激活的驱动因素，研究小组还确定了一个对疾病过程至关重要的分子途径。这是科学上的一大进步。

“到目前为止，我们对酒精性肝病的进展情况只有一些线索，但这项研究填补了这个谜团的关键部分，”麻省总医院医学部资深作者兼研究员Suraj J. Patel博士解释说。

Cx32作为这一过程的关键调控因子的发现，使其成为药物开发的循证靶点，这对全世界数百万的酒精性肝病患者来说是个好消息。

来源：

本文编译自Medical News Today网站2020年6月1日发布的《Alcohol-related liver disease: New drug targets found》，原文链接：

https://www.medicalnewstoday.com/articles/alcohol-related-liver-disease-new-drug-targets-found

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