KRAS突变卵巢癌前沿双靶向疗法获批！44%患者肿瘤大幅缩小或消失

近日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了Avutometinib（VS-6766）联合Defactinib（VS-6063，商品名Avmapki Fakzynja）的治疗方案上市，用于治疗既往接受过至少一次全身药物治疗，且携带KRAS基因突变的复发性低级别浆液性卵巢癌成年患者。

这一加速批准基于2期RAMP 201（NCT04625270）和1期FRAME（NCT03875820）临床试验的结果。研究显示，该联合方案在KRAS突变人群中展现出良好疗效，同时副作用可控。

来源：Targeted Oncology官网

1. 在57名KRAS突变的卵巢癌患者中，有约44%的人使用联合疗法后肿瘤大幅缩小或完全消失。在52名KRAS非突变患者中，该比例仅为17%；KRAS突变患者的平均肿瘤控制时间为22个月，几乎是非突变患者（12.8个月）的两倍。

2. 联合方案蕞常见的副作用包括恶心（67%）、腹泻（58.3%）和血肌酸激酶升高（60%）。仅10%的患者因副作用而停药，说明大多数患者能耐受这一治疗方案。

低级别浆液性卵巢癌是一种罕见且进展缓慢的卵巢癌亚型，约5-10%的卵巢癌属于此类。由于其对化疗不敏感，传统治疗手段往往疗效有限，且容易复发。KRAS突变在该亚型中较为常见，是推动癌细胞生长的重要分子机制。当前治疗面临的主要挑战是缺乏对KRAS突变有效的靶向治疗，因此，新的治疗组合为这类患者带来了急需的选择。

KRAS是癌细胞中一种“发动机”基因，一旦发生突变，就相当于汽车发动机被“卡死”，会不停歇地加速再加速，癌细胞借此不断增殖、扩散。在过去很长时间里，KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌一直都没有获批的靶向治疗方案。

后来科学家们发现，虽然暂时还关不掉KRAS这个“失控的发动机”，但从发动机启动到驱动车轮之间，其实还有一整套动力传输系统——包括变速箱、传动轴和车轮轴。阻断了这几个关键部件，哪怕发动机再怎么疯狂轰鸣，整辆车也动不了。

在癌细胞中，这些部件就是RAF（接收KRAS命令的头一个传令兵）、MEK（中间传令兵） 和 ERK（启动细胞生长和分裂的执行者）三种蛋白质，它们共同构成了KRAS下游的信号传导通路。只要切断这条通路，癌细胞就无法继续接收“加速生长”的信号。

联合方案中的Avutometinib可阻断MEK和RAF两个关键蛋白质，而Defactinib的作用和KRAS突变没什么关系，它主要负责削弱肿瘤本身，让肿瘤结构变得不稳定，更容易被抗癌药杀死，转移和耐药能力也会降低。

在2期RAMP 201临床试验中，研究人员评估了Avutometinib单药及与Defactinib联合使用的安全性与疗效。试验参与者需年满18岁，身体状态良好。她们此前接受过至少一种治疗，体内需要有可测量的肿瘤病灶，且器官功能良好。

研究结果显示，新药组合治疗KRAS突变的低级别浆液性卵巢癌患者效果显著，大约44%的人肿瘤大幅缩小或消失，且平均肿瘤控制时间达到近2年，几乎是非突变患者（12.8个月）的两倍。该药安全性也很好，主要副作用为恶心、腹泻等可管理的问题。

参考来源：

https://www.targetedonc.com/view/avutometinib-plus-defactinib-gains-fda-approval-in-kras-ovarian-cancer