美国耶鲁新发现：敲除1个基因，让原本对癌症无效的免疫疗法变有效！

时间：2024-07-16 作者：盛诺一家

摘要

近日，美国耶鲁癌症中心的研究人员发现了一种增强自然杀伤细胞（NK细胞）抗癌活性的新方法，这种方法有望在未来用于实体瘤癌症治疗。这项研究的结果于6月25日发表在《自然·生物技术》期刊上。

盛诺一家

来源：AI原创生成

*NK细胞是人体免疫系统当中非常重要的一类免疫细胞。它和其他免疫细胞相比，具有一定的特殊之处——NK细胞不需要免疫系统的统一指挥，也不需要其他细胞配合，就能识别和消灭很多坏分子（比如各类病原微生物、癌细胞等），是天生就非常强大的“全能选手”。尽管如此，癌细胞依然可能通过某些手段让NK细胞对其失效，从而达到“免疫逃逸”。

关键信息

1.传统的CAR-T细胞疗法虽然对血液系统癌症有效，但存在毒性较大和太过“私人定制化”等问题，让该疗法难以广覆盖到患者。且该疗法目前尚无法用于治疗实体瘤癌症（如肺癌、乳腺癌等）。

2.美国耶鲁癌症中心的科学家发现，通过敲除NK细胞的CALHM2基因，可显著提高细胞渗透和杀伤实体瘤癌细胞的效果，因此前沿的CAR-NK疗法，对实体瘤癌症前景良好。

相关患者

根据美国国家综合癌症网络（NCCN）的信息，实体瘤癌症患者的主要挑战在于肿瘤细胞的高侵袭性和耐药性，导致治疗效果有限且容易复发。虽然CAR-T细胞免疫疗法在血癌领域（如白血病、淋巴瘤等）表现非凡，但在实体瘤当中尚未有相关疗法获批，且这种疗法毒性非常大。因此，实体瘤患者非常需要副作用更小且疗效强大的细胞免疫疗法。

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耶鲁大学医学院遗传学副教授、研究的资深作者Sidi Chen博士表示，传统CAR-T疗法毒性非常大。“许多患者经历了极其严重的毒副作用，如细胞因子释放综合征，甚至可能危及患者生命。”Chen博士说。

* CAR-T疗法是一种前沿细胞免疫疗法。使用该疗法时，医生会先从患者的血液中取出T细胞，把这些细胞送到实验室进行“基因改造”（给T细胞加上CAR，生成强大的CAR-T细胞），让它们能够更好地识别和攻击癌细胞。然后，这些经过训练的T细胞会被大量复制并重新输回患者体内，去寻找并消灭癌细胞。这种方法已经帮助很多患有血液癌症的患者治愈疾病或大幅改善病情。

CAR-T细胞疗法自2017年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准以来，已成为治疗多种血液癌症的有效手段，但其毒性和太过个体化的限制（每个患者都需要定制细胞）使其在实体肿瘤治疗中的应用受到制约。

但现在，一种名为CAR-NK的新型细胞免疫疗法，正在改变这一切。CAR-NK疗法使用的是更为强大的NK细胞，而非T细胞。理论上，该疗法和CAR-T一样有效，而且更安全，还无需“定制化”，因此能像其他现成的药品一样，方便地给许多患者使用。

Chen博士表示，CAR-NK疗法的局限性主要在于难以有效侵入到实体瘤当中，如乳腺癌或肠癌。这导致CAR-NK疗法对实体瘤癌症毫无办法。

人体细胞中，有一类特别的基因和蛋白质，会像“刹车装置”一样存在，避免人体免疫细胞变得过度活跃而给人体带来伤害，我们管这类基因和蛋白质叫做“免疫检查点”。然而，癌细胞也会利用这些检查点，导致免疫细胞对它们无能为力。Chen博士介绍说。

该研究的主要作者、Chen博士实验室的博士后研究员Lei Peng领导的研究团队，着手寻找能关闭NK细胞“刹车装置”的方法，从而让它们能识别癌细胞、顺利侵入实体瘤。

研究团队通过基因编辑技术陆续尝试敲除了NK细胞的数千个基因，来进行测试，结果他们找到了多个检查点，可能改善CAR-NK疗法对实体瘤的疗效。

经过一系列的实验和分析，包括基因筛选和单细胞分析，研究人员蕞终发现，敲除一个名为CALHM2的检查点基因，可以让NK细胞的杀伤力更强大，侵入肿瘤的能力也被大大加强。

“我们直接将CAR-NK细胞引入肠癌肿瘤时，什么用也没有；我们敲除了NK细胞的CALHM2基因后，疗法奇迹般的有效了，这表明CALHM2是正确的治疗靶点。”Chen博士说。

目前，Chen博士和他的实验室，正在努力搞清楚为什么CALHM2基因对CAR-NK疗法有如此大的影响，并进行相关临床研究。

“我们希望未来这种疗法能拓展到更多癌症当中。”Chen博士说。

参考来源：

https://www.onclive.com/view/boosting-natural-killer-cell-activity-could-improve-cancer-therapy