晚期结直肠癌治疗新突破：联合用药靶向KRAS基因

时间：2023-04-27 作者：盛诺一家

自从被诊断出患有第四期结肠癌以来，Anthony Robles对他与女儿Arianna相处的每一刻都心存感激。

本期要点

MSK的研究人员最近领导了一项研究一种新的双药组合的试验，用于治疗被称为KRAS-G12C的基因突变引起的晚期结直肠癌患者。
该实验室的研究重点是如何使这些靶向药物更加有效。

Anthony Robles是布朗克斯区的一名53岁的会计师和单亲父亲，他很珍惜能够与9岁女儿Arianna在一起的每一刻。他们在一起的时间尤其珍贵，因为在2022年2月，Anthony被诊断出患有第四期结肠直肠癌。自从他在9月加入MSK斯隆的一项临床试验以来，他的肿瘤已经缩小了近40%。

Anthony一直在接受两种药物，西妥昔单抗（Erbitux®）和阿达格拉西布（Krazati™）的联合治疗，治疗针对助长其结直肠癌肿瘤生长的KRAS基因突变。他的肿瘤内科医生Rona Yaeger正在领导这项临床试验。

Anthony说：“鉴于我是在第四阶段发现并确诊了癌症，我很感激我仍然能够做的一切事情，”他最近带着Arianna去观赏了一年一度的无线电城圣诞盛典“火箭女郎”的演出。“大多数时候，我甚至感觉不到在生病。”

晚期结直肠癌新药组合治疗的结果

Yaeger医生是2022年12月21日发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上的一篇论文的第一作者，该论文报告了给予Anthony的西妥昔单抗和阿达格拉西布药物组合的首次临床发现。基于这些结果，在同一天，美国食品和药物管理局（FDA）为这种药物组合授予了“突破性疗法”的称号。NEJM的论文报道：

该研究中所有76名患者都有KRAS基因的特定突变，称为G12C。
32名患者接受了这两种药物，在28名评估疗效的患者中，超过46%的患者有反应，这意味着他们的肿瘤至少缩小了30%。所有患者的肿瘤都在这种组合下停止生长或变小。
44名患者单独接受阿达格拉西布的治疗，在评估疗效的43名患者中，约有19%的人有反应。
试验中的每个人以前都接受过其他治疗结直肠癌的方法，但都停止了作用。

“根据这项研究的结果，我们已经开始进行第三阶段的试验，”Yaeger医生说。“有很多人从各地来找我，希望接受这种治疗”。阿达格拉西布以前一直被认为是实验性的，没有被批准用于临床试验之外的任何病人。但是，2022年12月12日，它获得了美国食品和药物管理局的批准，但只适用于肺癌。

《新英格兰医学杂志》发布的研究是一项多中心、1B/2期的试验，主要是为了评估这种疗法的安全性。该药物组合最常见的报告副作用是疲劳、胃肠道问题和痤疮。Anthony也经历过这些问题，但他说总体上他感觉身体不错。

科学家们如何在结直肠癌中瞄准KRAS基因

KRAS基因的突变（也是有史以来最早被发现的癌症基因之一）最常见于结直肠癌、胰腺癌和肺癌。但是，尽管经过四十年的研究，科学家们仍无法弄清如何阻断其活性。他们称KRAS突变是“无药可用的”。但最终，一种名为索托拉西布（Lumakras™）的药物——一种与阿达格拉西布类似的药物——被证明对有KRAS-G12C突变的一部分肺癌患者有效。FDA在2021年5月批准了索托拉西布。

阻断KRAS的早期研究大多是由MSK研究人员Neal Rosen医生和Piro Lito医生完成的。他们帮助确定了药物如何能够与KRAS蛋白结合并将其困在非活性状态，从而防止该蛋白引发癌细胞的生长。

开发治疗结肠直肠癌的KRAS靶向药物，比治疗肺癌更困难。几年来，Yaeger医生一直与分子生物学家Sandra Misale合作，她是Rosen医生实验室的高级研究科学家，该实验室是斯隆凯特琳研究所（SKI）分子药理学项目的一部分。他们一直在研究如何使这些药物更加有效，通常是通过结合药物同时瞄准两个不同的基因目标。这种双管齐下的方法启发了目前的治疗方法：将阿达格拉西布与西妥昔单抗结合起来，西妥昔单抗是一种阻断另一种名为EGFR的致癌蛋白的老药。

结直肠癌的药物治疗是如何实施的

Anthony在家里服用阿达格拉西布的药片，每天两次。他每两周在位于曼哈顿中城的MSK斯隆洛克菲勒门诊中心接受西妥昔单抗，以输液方式进行治疗。

他说：“我通常在那里待7或8个小时，这是漫长的一天。这是因为除了输液之外，试验还要求他进行额外的测试，如验血和心电图。我试图充分利用在那里的时间。我在等待时总是与其他病人交谈，从他们身上得到启发，也从分享我们的经历中得到启发。”

MSK斯隆如何防止患者普遍产生的耐药性

在2022年12月15日发表在《癌症发现》上的另一篇最新论文中，Yaeger和Misale医生报告了更多关于结直肠癌对阿达格拉西布和西妥昔单抗组合的抗性如何发展的细节。他们的研究使用了动物模型和细胞培养物。他们还分析了从许多参与《新英格兰医学杂志》上发表的临床试验的患者身上收集的样本。

“大家都知道，当你使用靶向药物时，病人几乎总是产生继发性耐药性，”Misale医生说。“我们甚至在给病人提供治疗之前就开始研究这个问题了。”

他们的研究揭示了耐药性的几种发展方式。最常见的一种是KRAS-G12C的基因被扩增，导致其产生的蛋白质比药物能够阻断的要多。Misale医生说：“基于这些发现，我们对未来的潜在方法有了想法。”

在MSK斯隆进行的肿瘤基因测试

导致了靶向疗法的出现

当Anthony在直肠出血数月后，在布朗区的一家当地医院被诊断出结肠癌时，病灶已经扩散到他的肝脏和骨骼。他和母亲讨论了他的治疗，决定去MSK斯隆就诊。他首先与肿瘤内科医生Nitya Raj会诊，并接受了化疗。

他还接受了MSK-IMPACT®的活检和分析，这是一种寻找肿瘤中基因变化的测试，可以帮助患者与靶向治疗相匹配。该测试显示，Anthony的肿瘤有KRAS-G12C突变。只有大约3%的结直肠癌有这种突变。在得知他有这种突变后，他被介绍给Yaeger医生，后者告诉他实验性治疗的情况。他正在参加早期临床试验的扩展项目。

Anthony的晚期结直肠癌需要多种治疗方法

除了接受新的药物组合，放射肿瘤科医生Adam Schmitt和Paul Romesser使用放射疗法摧毁了Anthony脊柱中的一个肿瘤，该肿瘤导致他的腿部疼痛。6月，胃肠外科医生Alice Wei进行了一次紧急手术，修复他的大肠穿孔。

Yaeger医生不知道这种治疗方法对Anthony的作用会有多长。第一次试验中的所有患者最终都对这种药物组合产生了抗性。但Yaeger医生和Misale医生正在积极寻找可以针对这种抗性的新方法。

同时，Anthony对他能与女儿在一起的任何时间都心存感激。他说：“如果我能再活五到六年的时间，我会让它们成为我生命中最好的五到六年。”

他还对他在MSK斯隆的护理团队表示了深深的感谢，特别是临床试验护士Jenna Sinopoli。他说：“Jenna一直是我的一个巨大的支持来源。MSK斯隆的每个人都是如此美妙，如此善良，他们真的很关心我。”

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本文经授权转载自：MSK斯隆（mskcc1884_USA）

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