胶质母细胞瘤新突破！美国加州大学旧金山分校专家绕过血脑屏障，带来治疗新突破

来源：摄图网

CURE：对于复发性胶质母细胞瘤患者来说，目前将药物送入大脑的挑战是什么？

Kunwar教授：这个挑战不仅仅存在于复发性胶质母细胞瘤，而是几乎所有中枢神经系统疾病都会面临。我们已经对这些疾病的生物学机制有了很多了解，也开发出了一些在动物实验中效果很好的药物。但从这些结果到真正用于人体治疗之间，障碍往往是药物递送。与其他很多癌症相比，胶质母细胞瘤还面临更多困难。

关键问题在于血脑屏障。我通常把它想象成包裹在大脑每一条血管外的一层保护膜。这是经过大约1亿年进化形成的系统，目的是防止外来物质进入大脑。这种保护非常重要，但同时也让治疗变得困难。像Temodar（替莫唑胺）这样的部分小分子药物可以穿过这层屏障，因此它已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准使用多年。但小分子药物往往只能延缓疾病，而难以真正阻止它。

真正有潜力实现长期控制的治疗往往是生物制剂——例如抗体、基因疗法或细胞疗法。但问题是，这类药物只有大约0.01%能够进入大脑。因此，要么药物主要作用在身体其他部位，要么进入肿瘤的剂量不足，无法达到治疗效果。真正的挑战是在保护正常脑组织的同时，把足够剂量的药物送入大脑。

CURE：为什么血脑屏障会让治疗变得如此困难？

Kunwar教授：血脑屏障本质上是大脑的保护过滤系统。大脑中的每一条血管都受到严格控制，防止大多数物质进入脑组织。我们每天通过呼吸和饮食会接触到各种化学物质，而大脑非常脆弱，因此需要这样的保护。

但同样，这个保护系统也会阻挡很多治疗药物。即使是小分子药物，也只有很小一部分能进入大脑。对于更大的药物，比如抗体或细胞治疗，几乎完全无法通过。大约99.9%的药物仍然停留在血液中，而不是进入肿瘤。

CURE：对流增强给药（CED）与传统化疗或其他全身治疗方式有什么不同？

Kunwar教授：几十年来，我们主要依赖通过血液给药的方式，比如静脉输液或口服药。这种方式方便，但在胶质母细胞瘤中几乎没有带来太多突破。这个疾病上一个获批的新药，已经是大约20年前的事情了。

对流增强给药（CED）采取了完全不同的方法。它不是试图让药物穿过血脑屏障，而是直接绕过它。医生会把一根小导管放入大脑，将药物缓慢输注到周围组织中。

这种方法有几个优势。首先，药物主要停留在大脑内，从而避免了对肝脏或肾脏等器官的全身性毒性。其次，可以在肿瘤区域达到有效治疗浓度。如果我们知道对肿瘤细胞起作用的剂量，就可以真正把这个剂量送到脑组织中。

另一个重要优势是，这种方法可能可以覆盖那些已经扩散到周围脑组织中的肿瘤细胞。我常把它们称为“蜂后”，因为这些细胞可以重新形成新的肿瘤。如果我们能够在不损伤正常脑组织的前提下清除这些细胞，就有机会控制疾病。

流增强给药（CED）技术已经存在约20年，但技术在不断进步。现在，我们开始能够把更复杂的治疗方式，包括蛋白类药物和基因治疗，直接输送到大脑中。

CURE：对流增强给药（CED）的治疗过程是怎样的？

Kunwar教授：主要分为两个部分。

第一是规划阶段。我常把流增强给药（CED）比作空调系统。如果你通过一个出风口输送70度的空气，整个房间都会达到这个温度。同样，我们通过压力差把药物输送到脑组织中，让它在一定区域内扩散。

不过大脑并不是均匀的。不同区域的组织密度不同，因此需要精确规划导管的位置。过去，医生只能根据二维影像进行判断，非常困难。现在，我们可以利用患者的MRI建立三维模型，并模拟液体在脑组织中的流动情况。可以把它理解为一个“导航系统”，帮助确定导管的合理位置。

第二部分是手术过程。它是微创的，类似于脑活检或脑深部刺激手术。医生会做一个很小的切口和一个微小的钻孔来放置导管。整个手术大约需要1小时。

导管放置后，药物会缓慢输注，患者可以休息、阅读或看电视。输注过程可能持续数小时，结束后导管会被取出，患者可以回家。我们的目标是将其发展为一种可以在门诊完成、耐受性好且几乎无痛的治疗方式。

CURE：抗癌药PNM-201目前在临床开发中处于什么阶段？

Kunwar教授：PNM-201是我在20多年前在美国国立卫生研究院（NIH）参与开发的一种药物。早期研究中它已显示出一定的生物学活性，但由于当时给药技术有限，药物难以有效进入肿瘤组织，影响了疗效。随着递送技术的进步，我们重新开始关注这个药物。

胶质母细胞瘤中至少存在两类细胞。一类生长很快，另一类生长较慢，但会向周围脑组织迁移。这些迁移的细胞是肿瘤复发的重要原因。

PNM-201可以靶向这些细胞。该分子会结合到肿瘤细胞上并进入细胞内部。我们有时把它称为“智能炸弹”，因为它可以选择性进入这些细胞，并且只需要很少的分子就可以将其杀死。与传统化疗不同，它不依赖细胞分裂来发挥作用。

该药物此前已经完成了1期临床试验，甚至因为早期结果较好，一度快速推进到接近3期。但当时对流增强给药（CED）技术还不成熟，药物递送不稳定，有时无法到达目标组织。尽管如此，我们仍然看到了一些非常显著的结果，包括长期生存的患者。其中一名患者目前已经生存约20年。通过回顾数据我们发现，问题不在于药物本身，而在于递送技术。

现在我们认为，可以更稳定地将药物输送到目标区域。但仍需要重新生产药物，并完成美国食品药品监督管理局（FDA）相关流程，才能再次在患者中开展研究。现实来看，这可能需要几年时间，不过我们希望可以缩短到14-16个月后，重新进入临床试验阶段。

CURE：这种给药方式未来对患者意味着什么？

Kunwar教授：在治疗胶质母细胞瘤超过20年的过程中，我深刻体会到生活质量的重要性。一些长期生存的患者在治疗后依然可以过上积极的生活。

我们的目标不仅仅是延长几周的生存时间，而是希望带来真正有意义的获益，比如延长数年，甚至在部分患者中实现长期控制。我们已经有一位治疗后约20年仍在工作和旅行的患者。

另一个重要目标是提高可及性。我们不希望这种治疗只局限于少数大型医疗中心，让患者必须长途跋涉才能接受治疗。随着新型影像技术和基于人工智能的规划工具的发展，我们的目标是让更多医生可以安全开展这一治疗，使患者能够在更接近家里的地方接受治疗。