载有抗癌病毒的“特洛伊木马”有望攻陷“无法治愈的”脑癌，临床试验正在招募中

时间：2023-03-23 作者：盛诺一家

众所周知，胶质母细胞瘤是一种几乎无法治愈的脑癌，五年存活率仅为 10%。但是在一项高达 1,200 万美元资助下，希望之城的研究人员正在启动一项新疗法临床试验，以测试该疗法在脑癌中的治疗效果。

“我们不得不告诉患者，这种疾病还没有找到治愈的方法，这实在令人心碎。在过去 20 多年里，我们在癌症治疗领域取得了重大进步，但是对于胶质母细胞瘤患者而言，针对他们的治疗依然非常有限。这是一种恶性肿瘤，目前还没有针对胶质母细胞瘤的有效靶向药物或免疫疗法。因此，我们也在迫切地寻找新的治疗方法”。希望之城脑瘤项目联合主任 Jana Portnow 医学博士表示。

Jana Portnow
M.D.

Portnow 博士和她的团队刚刚从加州再生医学研究所（CIRM）获得了一项高达 1,200 万美元的资助，用于进行 I 期临床试验，以评估新组合治疗方法对于胶质母细胞瘤的疗效和前景。

胶质母细胞瘤具有极强侵入性且缺乏明确的边界，大多数化疗药物不能充分到达大脑中的弥漫性肿瘤细胞。为了克服这些治疗障碍，Portnow 博士及其团队将在该临床试验中针对复发性高级别胶质瘤患者进行评估，测试在肿瘤归巢诱导神经干细胞中装载溶瘤病毒进行治疗的有效性。

研究小组希望，这种方法不仅能更有效地将溶瘤病毒（一种能够杀死癌细胞而不伤害正常脑组织的病毒）递送到肿瘤组织中，还能保护溶瘤病毒在进入肿瘤细胞的过程中不会被患者的免疫系统破坏。

溶瘤病毒如何靶向脑癌？

Karen Aboody 医学博士所在的希望之城转化研究实验室开创了“神经干细胞递送治疗”的先河，她与 Maciej Lesniak 医学博士、David Curiel 博士合作开发了试验病毒产品。她为我们简要介绍了利用神经干细胞进行递送治疗的工作原理。

Karen Aboody
M.D.

“我们对肿瘤靶向的神经干细胞进行了改造来产生腺病毒，这是一种感冒病毒，但它只在高表达‘生存素’蛋白质的细胞中进行复制。由于只有癌细胞才会表达高水平的生存素，因此这种病毒不会伤害肿瘤周围的正常组织。”Aboody 博士告诉我们，“就像感冒病毒感染人体细胞一样，这种病毒会感染肿瘤细胞并不断复制，最终导致肿瘤细胞爆裂从而杀死它们。对于那种对放疗和化疗产生抗性的肿瘤而言，这种病毒尤为有效。”

当肿瘤细胞破裂时，会有更多的抗癌病毒被释放，扩散至四周的肿瘤细胞，从而有效地增加肿瘤杀伤效应，直至达到正常组织，抗癌病毒才会停止进一步复制。此外，这种使肿瘤细胞爆裂的过程也会让新的肿瘤蛋白暴露在人体免疫系统面前，可能会刺激针对肿瘤的二次免疫反应。

治疗脑瘤的另一个难题在于肿瘤的异质性，也就是说，它们是由肿瘤不同部位的各种突变导致的不同细胞组成，所以只针对特定基因突变的疗法收效甚微。但溶瘤病毒能够针对所有的恶性细胞展开攻击。

然而，使用病毒来治疗癌症也具有自身的局限性——那就是患者的免疫系统。在病毒到达癌细胞之前，免疫系统可能会中和掉我们用于治疗的病毒，因此必须找到一种让病毒躲避免疫系统的方法——那就是进入神经干细胞。

装有“抗癌病毒”的特洛伊木马

为了避免免疫系统的攻击，科研人员将抗癌病毒装载到具有肿瘤倾向性的神经干细胞中进行递送，这意味着它可以寻找肿瘤并侵入癌细胞。

胶质母细胞瘤细胞的繁殖速度非常快，而且具有很强的侵入性，甚至在主要肿瘤块被切除之前，恶性细胞就已经侵入了大脑的其他部分。这也是治疗胶质母细胞瘤所面临的一个重大障碍。而神经干细胞具有穿过正常脑组织、寻找远端癌细胞并递送溶瘤病毒的能力，这或许是提高溶瘤病毒治疗脑肿瘤效果的关键。

“神经干细胞就像是一个将病毒隐藏起来的特洛伊木马，保护它不被人体免疫系统中和，从而顺利抵达肿瘤并有效地感染肿瘤细胞。” Aboody 博士解释道。

2000年，Aboody 博士发表在《美国科学院院刊》（PNAS）的一项开创性研究中证实，神经干细胞对大脑中的病变具有天然的敏感性。它们被肿瘤细胞分泌的炎症和趋化因子所吸引。事实上，肿瘤越具有侵袭性和扩散性就越能吸引干细胞。

在2021年发表于《柳叶刀肿瘤学》（Lancet Oncology）的另一项研究中，Aboody 博士和她在西北大学的同事们的调查显示，将单剂量装载有病毒的神经干细胞直接输送到新诊断神经胶质瘤患者的大脑中是安全可行的。在 CIRM 的资助下，新的研究将评估该疗法对每周多次参与该疗法的患者的安全性和初步有效性。

通过与希望之城的生物医学及遗传学中心（Center for Biomedicine & Genetics）合作，Aboody 博士的实验室已经设计出一系列产生病毒的神经干细胞，并将其中的数十亿个细胞作为现成的癌症治疗方法进行了储存，以备临床使用。

如果这项 1 期研究获得成功，Calidi Biotherapeutics 生物技术公司将对进一步的生产和临床开发提供支持。该公司已经与希望之城展开合作，以开发基于干细胞的平台来输送溶瘤病毒。