查出前列腺癌，切还是不切？约翰·霍普金斯医院终于有答案了

时间：2022-11-02 作者：盛诺一家

艰难的选择

2004年10月2日

58 岁生日前一天，新泽西州的杰拉德接到了来自马里兰州巴尔的摩的一通电话。约翰·霍普金斯泌尿科医生 Alan Partin 告诉他，他患上了前列腺癌。

杰拉德的家庭医生得知了这一消息后，建议杰拉德安全起见，接受前列腺切除手术。但是，约翰·霍普金斯泌尿科医生、世界知名的前列腺癌诊疗先驱Patrick Walsh却建议他加入约翰·霍普金斯布雷迪泌尿外科研究所的主动监测计划，继续监控癌症进展。

“你必须做出选择，要么是我们，要么是约翰·霍普金斯。”家庭医生对杰拉德说。

一个人活得越久，就越难避免癌症，特别是前列腺癌——尸检研究发现，高达 80% 的 80 岁男性都患有前列腺癌。

对于癌症，“等等看”的方法让人直觉上就感到不安。一想到癌细胞在身体里繁殖，哪怕最坚强的患者也会感到焦虑。而切除前列腺是一个听起来很诱人的解决方案。

但切除也会带来尿失禁、勃起功能障碍、不育等诸多风险，更不用说手术带来的经济负担和心理负担了。而且，在约翰·霍普金斯前列腺癌精准医学中心和主动监测计划主任、金梅尔综合癌症中心前列腺癌多学科团队的泌尿科医生 Christian Pavlovich 看来，“前列腺切除术或许可以消除关于癌症转移的焦虑，但很多时候它是不必要的，并不会增加患者活得更久的几率。”

Christian Pavlovich

M.D.

约翰·霍普金斯前列腺癌精准医学中心主任，主动监测计划主任，金梅尔综合癌症中心前列腺癌多学科团队成员

“主动监测”的信心

今天，美国的医学专家建议大多数患有低风险前列腺癌的男性——大约占新的早期诊断病例的一半——使用所谓的“主动监测”来监测其癌症的发展。这些患者被要求定期接受检查、活检和测试，而不是立即进行治疗。

自 1995 年开始，超过 2000 名男性参加了约翰·霍普金斯布雷迪泌尿外科研究所的主动监测计划（Active Surveillance Program），使其成为世界上最久和最大的监测计划之一。在这些患者中，经过 15 年的监测，只有不到 1% 的人死于前列腺癌。

可惜的是，尽管有这些成功的先例，美国的大多数低风险患者还是会选择手术切除或放射治疗前列腺癌，而不是主动监测。为了进一步减轻男性患者的焦虑，约翰·霍普金斯的研究人员一直在努力通过利用精准医学的力量来减少过度治疗的比率。

通过收集和分析数千名类似患者的数据，约翰·霍普金斯前列腺癌精准医学中心一直在开发尖端的统计工具，以更好地预测癌症变得更具侵略性的概率。向患者展示他们随着时间推移的个性化风险数据，以及与同龄人的比较，让许多男性得以放心地继续进行积极监测，而不是选择更具侵略性的治疗。

自 2016 年以来，约翰·霍普金斯的主动监测团队一直在微调其开发的一种算法，以帮助前列腺癌患者了解他们的风险，并使他们的医生能够更好地监测他们的病情。该平台被称为 “Active Care”（积极护理），它将主动监测计划中几十年的患者数据转化为每个患者的癌症轨迹预测。Active Care使医生能够根据具有类似活检结果和前列腺特异性抗原水平的其他同龄男性的情况，了解某个患者癌症转移的概率。

例如，Active Care 可能会告诉患者，在 100 个选择切除前列腺的类似男性中，只有一个人被发现有格里森 4 级或 5 级癌细胞（最危险的情况）。该软件有一个图形界面，使患者很容易看到和理解这些个性化的风险，以及他们的癌症随着时间的推移是如何变化的。工作人员会不断上传患者数据，用于每周更新 Active Care 模型。

“患者喜欢这种个性化的沟通。他们能够一目了然地看到自己的进展，而且，通常他们的风险情况是相当乐观的。”Pavlovich 说。

Pavlovich 目前正与生物统计学的同事 Aki Nishimura 和博士候选人 Zitong Wang 合作，将 MRI 数据整合到 Active Care 模型中（该模型是在 MRI 成为前列腺癌监测的一个标准部分之前设计的）。他希望通过输入患者的扫描结果，让该工具更准确地预测患者的最佳行动方案。

“患者看到这些数据后，往往对做手术的兴趣就不大了，”Pavlovich 解释说，“我们过去也都对手术抱有很大期望，但是作为外科医生，现在我们已经学会了为那些没有重大风险的患者进行额外考量。"

2018 年，约翰·霍普金斯的研究人员与其他医疗中心合作进行了一项研究，以确定提供个性化的健康预测（如 Active Care 所产生的预测）是否能减轻前列腺癌相关的焦虑，并提高主动监测计划中患者对风险的理解。他们的研究结果发表在《泌尿学》杂志上，表明看诊后患者会感到对癌症的控制能力有所提高，而在 Active Care 上查看过自身统计数据的患者感受到的癌症控制能力的提升是普通患者的两倍。

“我相信，如果[我的癌症]真的发生了变化，这个项目会及时发现它并采取相应的措施。”15 年前加入约翰·霍普金斯主动监测计划的患者 Charlie Cronheim 说，“这个项目大大提升了我的幸福指数，因为我用不着每天都提心吊胆。”

精准医疗的承诺

2020 年，美国的医疗保健支出为 4.1 万亿美元，或人均 12,530 美元。它是世界上最昂贵的医疗保健系统，但根据彭博社全球健康指数，美国的整体健康水平仅仅排名第 35 位。

生物统计学家 Scott Zeger 说：“据估计，大约 40% 的医疗费用都浪费在那些没有附加价值的事情上。”他帮助创建了 Active Care，并共同指导约翰·霍普金斯的 inHealth 项目。

inHealth 是“智慧医疗”（intelligent health care）的缩写，其基本理念就是捕捉这种浪费，并将其重新投资于改善健康的事情上。inHealth 是一项全校范围内的合作，旨在更智能地使用医疗数据以改善人们的健康状况。这种努力在医疗行业已被广泛称为“精准医疗”或“个性化医疗”。

通过提供更多的个性化信息，我们希望 inHealth 能够说服更多的医生和患者放弃不必要的治疗——比如几万美元的前列腺切除术。通过这种方式，患者能够变得更健康，同时还能降低医疗费用，帮助人们避免那些没有重大价值的治疗可能带来的并发症。

在过去六年中，inHealth 在整个约翰·霍普金斯医疗集团建立了 26 个精准医学“卓越中心”，以应对一系列疾病，包括多发性硬化症、胰腺癌、肺癌、哮喘、肌炎、硬皮病、阿尔茨海默氏症和双相情感障碍。每个中心都拥有或正在创建自己的统计模型和软件界面，它们使用与每种疾病相关的同质化患者数据。

inHealth 第一个启动的中心就是前列腺癌精准医学卓越中心，而这在很大程度上要感谢已退休的泌尿科医生 H. Ballentine Carter。Carter 是全球公认的前列腺癌研究领域的领导者，他创立了约翰·霍普金斯主动监测计划，并建立了一个令人印象深刻的前列腺癌患者数据库，直接帮助创建了该中心的第一个预测模型。Zeger 说：“他的洞察力和天赋推动了该中心的创建。”

1995 年，当 Carter 开始实施监测计划时，“主动监测”还是一个十分有争议的想法。“针对被诊断为前列腺癌的男性实施主动监测，无论其风险等级如何，都有很大的阻力，”他在 2019 年的一次采访中回忆说：“我们的目标就是证明这种方法对精心挑选的男性患者的安全性。我们现在知道，这些男性死于前列腺癌的风险......比 15 年内死于其他原因的风险要低 26 倍。”

高风险患者的精准治疗

不幸的是，许多男性不符合主动监测的条件，因为他们的癌症被认为太具有侵略性。当这些高风险的病例首次被诊断出来时，医生通常会发现局限于前列腺的肿瘤，并通过手术或放射治疗。

金梅尔综合癌症中心前列腺癌多学科团队的肿瘤学家 Cathy Handy Marshall 解释说，在约翰·霍普金斯，如果患者疾病的扩散风险更大，肿瘤内科医生将利用这里开发的最先进的精准医学工具来评估最佳行动方案。

Cathy Handy Marshall

M.D., M.P.H.

约翰·霍普金斯金梅尔综合癌症中心前列腺癌多学科团队成员

Marshall 首先会确认患者是否携带可能影响其癌症对不同疗法反应的基因突变。至少有半打基因可以携带增加患前列腺癌风险的遗传性突变，包括 ATM、CHEK2 和 BRCA 基因，后者通常也与乳腺癌有关。当功能正常时，这些基因能帮助细胞复制并帮助阻止肿瘤生长。但当它们携带突变时，患癌症的几率就会增加。

Marshall 一直在努力创建一个临床基因组数据库，以更好地了解如何治疗有这些突变的患者——这些人在她的患者中占比约 25%。她的团队一直在收集男性的临床和基因组信息，然后与病理学家、生物信息学专家和监管约翰·霍普金斯 Epic 医疗记录系统（该系统可以定制数据以满足研究人员的需要）的团队合作，来寻求治疗方案。

“约翰·霍普金斯的特别之处在于从事这一问题研究的人员十分广泛。有许多像我这样的肿瘤学家，他们与所有不同部门的人合作，包括非医生人士和博士科学家，”Marshall 说。“这项遗传学工作最早是在约翰·霍普金斯布雷迪泌尿外科开始的，而我们现在所做的建立在约翰·霍普金斯几十年的研究基础上。”

在过去 10 年里，约翰·霍普金斯的前列腺研究人员已经取得了一系列引人注目的遗传学进展。2012 年，他们率先在 HOXB13 基因中发现了一种罕见的遗传性突变，这种突变使男性患前列腺癌的可能性增加 10 至 20 倍，这一发现发表在《新英格兰医学杂志》上。两年后，布雷迪泌尿外科研究所的医生又为一项全球研究提供了 800 名非裔美国人患者的生物样本和数据，该研究确定了 23 种增加前列腺癌风险的新基因变异。近年来，布雷迪泌尿外科研究所一直在带头绘制与前列腺癌有关的基因图谱，以改善对该疾病的检测和治疗。

通过观察患者数据的模式，Marshall 的研究还帮助确定了对某些患者更有可能起作用的药物。例如，被称为 PARP 抑制剂的药物最近被 FDA 批准用于治疗有基因突变的转移性前列腺癌，但 Marshall 撰写了首批研究之一（于 2019 年发表在《欧洲泌尿学》上）显示，ATM突变患者的肿瘤对 PARP 抑制剂反应不佳。她还发现 BRCA2 突变的患者对 PARP 抑制剂的反应比 BRCA1 突变的患者好，这一发现去年发表在 JCO Precision Oncology 上。

癌转移的个性化治疗

自 20 世纪 40 年代以来，治疗转移性前列腺癌的唯一选择之一是激素疗法，即通过化学或手术阉割进行治疗。前列腺癌细胞依赖荷尔蒙（如睾丸素和双氢睾丸素）才能茁壮成长，而切除睾丸或让患者服用激素治疗药物可以切断激素生产，使癌细胞失去这种燃料。

但副作用也可能很严重。大多数患有晚期前列腺癌的男性并不会感到什么不适，但当他们开始接受激素治疗时，却往往会出现疲劳、阳痿、肌肉质量下降、体重增加、腹部脂肪增加、骨质疏松症，甚至心血管风险增加。

激素疗法如今仍被常规使用，但约翰·霍普金斯的医生们正将其与其他疗法结合起来使用——这些疗法是根据每个患者的个性化医疗数据定制的，而不是采取一刀切的方法。根据其遗传学、年龄和其他医疗因素的不同，患者可能会接受激素治疗和放疗、免疫治疗、化疗或靶向药物（如 PARP 抑制剂）的组合治疗。

“使用精准医疗和靶向医疗为我们提供了不同的途径来攻击癌症。它使我们能够更好地选择可以受益的患者，而不是让每个人都使用同一种药物；而且我们正在扩大我们用来攻击前列腺癌的工具类型，从只考虑荷尔蒙疗法转而探索可以靶向癌症的其他方法。"Marshall 说。

如果一个患者来到约翰·霍普金斯接受前列腺癌治疗，无论他们的疾病是低风险还是晚期，他们都很有可能会接受精准医疗策略的治疗，要么使用像 Active Care 这样的统计工具，要么通过某种形式的基因组测试。

“在五年内，我们希望约翰·霍普金斯的一切治疗都能使用精准医疗方法——而不仅仅是在精准医学中心。这才应该是我们行医的正确方式。”医学院研究副院长、inHealth 联合主任 Antony Rosen 说。

Antony Rosen

M.B.Ch.B., M.S.

约翰·霍普金斯大学医学院研究副院长，智慧医疗项目 inHealth 联合主任

为未来打好基础

Pavlovich 估计，可能还需要 20 年才能证明约翰·霍普金斯正在进行的精准医疗工作在改善前列腺癌患者生活质量方面的价值。“许多男性与前列腺癌生活了几十年，纵向研究不能仓促进行。”

与此同时，40 多名约翰·霍普金斯的研究人员正在努力寻找精准医学解决方案，以更好地治疗今天的前列腺癌。

在一项研究中，科学家们正在对患者的活检进行基因组分析，以更好地量化他们的癌症风险和对常规活检的需求。Pavlovich 说：“五年后，我们也许能够告诉那些前列腺特异性抗原水平高而遗传风险低的患者，他们不需要进行活检。”据估计，美国每年用于前列腺活检的费用为 25 亿美元，这种进步除了使患者免于接受针头检查的不便和不适外，还可以节省大量费用。

约翰·霍普金斯大学的研究人员还希望证明，使用 Active Care 可以帮助医生在男性患有惰性（生长缓慢）肿瘤的情况下避免不必要的手术。但在开始临床试验之前，该工具需要更多的完善和实际使用。目前，前列腺癌精准医疗中心已经与美国、意大利和北欧的外部机构合作，验证他们的模型，并校准它在大量患者中的表现，从而为未来开始试验奠定基础。

“这是一个艰难的旅程，我们仍然处于实验阶段，”Zeger 说。“在我看来，我们已经找到了治疗患者的正确方法，我们需要做的是让整个医疗系统接受它，并承认：这就是未来。”

2004 年确诊前列腺癌的杰拉德，最终选择了约翰·霍普金斯。时至今日，他已经在约翰·霍普金斯的主动监测计划中呆了将近 18 年。

在最初的 12 年里，他每 6 个月就诊一次，接受年度活检、前列腺特异性抗原测试和身体检查。多年来有希望的活检结果以及后来 Active Care 展示的统计数据，大大缓解了他和妻子曾经的恐惧。“也让我坚定了自己的选择。”他说。

他和妻子现在已经退休，住在宾夕法尼亚州。如今，已经 76 岁的他不再需要每年来约翰霍普金斯进行活检，因为他的癌症在自然死亡前转移的几率非常低。“每一年，我死于前列腺癌的可能性都变得越来越小。现在我更担心哪一天因为一片香蕉皮滑倒。”他开玩笑说。

资料来源：

https://www.hopkinsmedicine.org/news/articles/precision-medicine-meets-prostate-cancer

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https://mp.weixin.qq.com/s/qu9zwEfuVdMgDQbTNdalOA

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本文经授权转载自：约翰霍普金斯医院（HopkinsMedicine）

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