尤文氏肉瘤SFT手术副作用及各项研究

时间：2020-09-21  作者：盛诺一家

对于尤文氏肉瘤这种罕见病症，手术和化疗一样，也不是没有潜在的副作用。骨移植10-15％可以发生感染（Mankin 1996; Alman 1995; and Hornicek 1998）。此外，大段骨移植手术有10-25%可能不愈合（格巴尔1991;曼1996年）。由于这些问题，可能需要额外的手术，移植骨也可能要被摘除。接受化疗的患者更容易出现这些问题。由于移植的大段骨存在破坏风险（大约20%大段骨移植患者），以后的生活需要细心注意。标准技术可以完成骨折修复，但可能需要植骨和/或植入物的拆除和更换。

体内假体的缺点是他们终会松动和/或失效。预期金属替代品的五年使用率根据位置（例如腿VS胳膊）和大小，范围从50%到90%不等。可以机械延长的假肢使患者得到便利，但假肢寿命和患者手术时的年龄呈负相关 (Ward 1996; Finn 1997; Eckardt 1993; Schiller 1995 and Schindler 1998) 。患者的年龄越小，越有可能遭受肢体重建的并发症。此外，像段大骨移植，肢体重建的感染风险率0-35％（Grimer 2000; Wirganowicz 1999; Malawer 1995; Ritschl 1992; and Ward 1997）。

旋转成形术和胫骨成形术的缺点是关于肢体外在形象。在美国，往往由于考虑因形象改变造成的社交压力而不执行这些手术。拟接受这种手术的患者及家庭需进行大量的术前咨询，包括检查和分析接受这些术式病人的影像学资料。

关节融合往往导致病人对关节活动性的不满。他们对肩关节的耐受性要优于下肢关节（Alman 1995; Cheng 1991 and Kneisl 1995)。 

ESFT什么时候应用截肢术？ 

总体来说，当代切除肿瘤的保肢手术几乎和截肢术同样多（Rougraff 1994年）。截肢本身并不能保证肿瘤绝对根除。ESFT有"跳跃"接近躯干中心的能力，在截肢前不被发现，以致切除位置肿瘤的再次生长（Enneking 1975年）。和20世纪60年代和70年代核磁共振之前执行的切除术相比，现在能全面反应受累区域的MRI非常珍贵。

有时肿瘤侵犯主要神经、动脉或静脉。这些结构的累及使保留肢体手术相当危险。但是有经验的整形外科、肿瘤科医生执行的现代保肢手术不会存在生存劣势。骨折病人依情况而定，可能会或可能无法接受肢体保留手术（Bramer 2007年）。做切除的决定是很复杂的，需要考虑患者以及他/她的家人、整个医疗团队。此外，病人的年龄、肿瘤的位置、有无骨折、病人和家属的愿望这些必须慎重考虑。最后，由于ESFT对放射治疗敏感，很少应用截肢术。

从功能上来讲，上肢截肢会导致非常糟糕的结果。因此，必须积极的进行血管重建和/或神经移植以便保留有限的手、腕关节功能。如果不能得到足够的边缘截肢手术是必要的。在下肢，偏侧骨盆切除术涉及整个下肢在骨盆水平切除，因而预后功能特别差。髋关节离断，即髋关节水平切除肢体并通过假体重建改善功能仍然很困难。胫骨近端以上的肿瘤，实行保肢术优于截肢术，并有很好的功能效果。接受膝上截肢术的患者与假体重建的相比，增加了运动时的能量消耗。而膝关节融合术在运动时能量消耗上处于保肢术和截肢术之间。胫骨骨干病灶往往采用保肢手术，但是，足踝病变应尽量采用膝下截肢治疗。心理调查研究表明，保肢患者多对身体方面抱怨，但是截肢患者往往降低自尊并更多的与社会隔离。 

研究

通过现代化学疗法和手术技术，初期局限性ESFT患者的生存期得到改善，但经过初次治疗的弥漫性病变的患者结果依然很差。科学家和医生正在积极研究新的治疗方法，以便改善这些患者的预后。这些新技术通常处在专门从事癌症研究中心1期和2期临床试验。下面讨论一些有前途的方法。 

ESFT分子通路 

因为ESFT的分子标记是T（11; 22）基因易位，所以这已成为ESFT研究的主要焦点（Lessnick 2002年）。通过研究ESFT分子通路和EWS - FLI融合蛋白，Huntsman癌症研究所调查发现，所谓的微卫星DNA重复序列，是ESFT分子途径（Gangwal 2008）的反应元件。随后，他们发现对化疗不敏感的患者，GSTM4蛋白高水平表达（luo2009），这一发现可能会早期识别出对标准治疗不敏感的病人。干扰GSTM4可能最终会发展为治疗ESFT的方法。融合蛋白生物学途径的研究还发现分子途径中重要的组成成分称为NR0B1蛋白质，最终也可能成为治疗靶点 (Kinsey 2006; Kinsey 2009).

Georgetown 大学Dr. Jeffrey Toretsky和同事已经发现了干涉ESFT分子途径的新方法。他们的研究表明，EWS-FLI融合蛋白结合的RNA解旋酶A可以调节基因转录。最近，他们发现小分子YK- 4 - 279，可以干扰EWS – FLI和RNA解旋酶的结合。这个分子在培养基上可以杀死ESFT细胞，在动物模型上可以减少肿瘤的生长。Toretsky和Schlottmann博士就治疗ESFT新分子生物学方法在ESUN网站进行了更详细的讨论。 

RNA干扰技术 

针对特定基因的遗传序列，称为"反义"寡核苷酸，是一个令人兴奋的新技术，可能对于一系列癌症（包括ESFT）是有益的。反义-寡核苷酸抑制ESFT易位已被证明能够抑制培养皿中以及在动物体内肿瘤的形成（Ouchida 1995; Kovar 1996Tanaka 1997; Lambert 2000），但这种技术仍然是探索性的研究，大量工作还有待完成。反义技术的主要困难是提供一个有效的机制。抑制胰岛素样生长因子（IGF - 1的）的反义寡核苷酸在未来可能被证明为抑制ESFT生物制剂（Scotlandi 2002年）。 

2005年，Triche等描述了小RNA抑制EWS - FLI的融合蛋白（胡Lieskovan 2005年）的非病毒传递系统。RNA抑制技术在阐明ESFT分子途径已发挥作用。RNA抑制技术同样被用来确定胰岛素样生长因子结合蛋白3（Prieur 2004年）和作为EWS - FLI的融合蛋白重要靶点的细胞周期蛋白D1。（Sanchez 2008年）。此外，抑制RNA的用来显示GSTM4是的EWS - FLI的（罗2009）重要的反应在前面提到的一个研究项目. 

免疫治疗 

针对的IGF - 1受体蛋白的抗体也被作为晚期ESFT患者潜在性治疗（Manara2007年）。关于Figitumumab——IGF - R1的抗体的1期临床试验最近被报道（Olmos 2010年）。 16名ESFT患者中两名对治疗有反应，8名患者保持4个月甚至更长的稳定。本剂和其他类似抗体待进一步研究。 

CD99蛋白是另一个被视为潜在治疗ESFT的免疫靶点。大多数ESFT肿瘤细胞表达 CD99蛋白。最近的研究表明，它在防止尤文氏肉瘤细胞正常的神经分化过程中发挥作用。针对CD99的人体试验仍在进行中。 

新的化疗药物 

肿瘤细胞死亡是通过程序性细胞死亡或细胞凋亡实现的。现发现肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）可以促进这一过程。结果表明这种分子在体外能够杀死杀尤文氏肉瘤细胞，并可能被证明是一个有用的生物治疗（Mitsiades 2001年和Van Valen 2000年）。一个临床前研究显示TRAIL在动物模型中的疗效（Picarda 2010年）。目前，这些和其他药物，仅仅是在研究阶段，但随着对尤文氏肉瘤不断的研究支持，实验室的研究发现将有望转化为临床上ESFT有效疗法。