研究发现尿液中的糖蛋白通过结合细菌来防止感染！

时间：2020-09-02  作者：盛诺一家

尿道感染是由细菌、病毒或多种寄生虫引起的尿路感染，分为上泌尿道感染和下泌尿道感染，也是一些癌症常见的并发症。人体是一个紧密并且不断进化的机制，尿道感染也有其相应的防御机制。尿调节蛋白被认为在其中起到了关键作用，不过在之前相关的病理机制尚不明确。近期一项医学研究为我们揭示了其中的奥妙。

2020年8月21日，苏黎世联邦理工学院 Gregor L. Weiss 等人在 Science 上发表题为：Architecture and function of human uromodulin filaments in urinary tract infections 的研究论文。

这项研究在分子水平上揭示了尿调节蛋白如何与尿道中的致病性大肠杆菌相互作用。尿调节蛋白（UMOD）可以形成堆叠的鱼骨状细丝，对附着在尿道聚糖上致病菌起多价诱饵作用，由此产生的UMOD-致病菌聚合物可以随尿液排出，从而促进病原体清除。研究人员还表示，这种针对尿道感染的先天保护可能对婴儿和儿童尤其重要！

尿调节蛋白（UMOD）分泌于肾脏，是一种由糖蛋白亚基组装而成的纤丝状分子，分子量可高达几百万。值得注意的是，将近八成的人存在尿调节蛋白（UMOD）启动子变异，这一突变可以使得尿液中尿调节蛋白（UMOD）的浓度增加两倍。

对此，有人认为尿调节蛋白（UMOD）可以作为尿路致病性大肠杆菌（UPEC）的可溶性黏附拮抗剂，从而防止尿路感染。

实际上，早在60年前，科学家就通过电子显微镜观察到尿调节蛋白（UMOD）形成的细丝状结构。然而，尽管有这些早期图像，但尿调节蛋白（UMOD）细丝的具体结构组织以及形成过程仍是未知的，这也是尿调节蛋白（UMOD）的保护作用一直没有被科学家发现的部分原因。

在这项研究中，研究人员开发了一种从尿液中纯化稳定尿调节蛋白（UMOD）细丝的方案，来自不同供体的解离尿调节蛋白（UMOD）单体的质谱显示了高度相似的、广泛的质量分布，这表明尿调节蛋白（UMOD）糖基化与性别和基因型无关。

紧接着，研究团队利用液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）建立了尿调节蛋白（UMOD）的位点特异性N-糖基化图。他们鉴定了连接在天冬酰胺（Asn）残基上的单个N-聚糖，并在Asn275和Asn513位点发现了高甘露糖醛酸N-聚糖。

值得注意的是，由于尿路致病性大肠杆菌通过可以特异性识别高甘露糖醛酸N-聚糖的Ⅰ型菌毛黏附在尿道上皮细胞上。因此，研究人员推测尿调节蛋白（UMOD）可以通过Asn275和Asn513的多糖链竞争性结合尿路致病性大肠杆菌。

与此同时，研究人员还发现了尿调节蛋白（UMOD）的其他几个功能尚未被剖析的复杂糖基化位点，他们推测这可能是其他尿致病菌蛋白的结合位点。基于此，研究小组对感染不同细菌（克雷伯氏菌、假单胞菌和链球菌）患者的尿液进行分析时，他们发现尿调节蛋白（UMOD）细丝中嵌入了类似的聚集细菌细胞。

总而言之，此项研究将质谱技术和cryo-ET技术相结合，从而直接分析尿液中尿调节蛋白（UMOD）与致病菌之间的相互作用，揭示了尿调节蛋白（UMOD）防止尿道感染的具体机制。更重要的是，这项研究还展示了冷冻电子断层成像术（cryo-ET）在探索人体超分子结构和作用的强大力量，预示未来的研究可能会扩大冷冻电子断层成像术（cryo-ET）的使用。

医学的发展并不是一蹴而就，医疗办法和新药的的研发也不是一朝一夕就能够完成的，这是需要大量医学基础试验不断累积，厚积薄发而成的。美国在这方面位居世界前列，其每年都会开展大量的临床试验来验证各种数据。因此美国每年都会有新药上市，其治疗效果往往更好，治疗办法更新，这也是我们国家医学需要不断学习的地方。

论文链接：

1、https://science.sciencemag.org/content/369/6506/1005.long

2、https://science.sciencemag.org/content/369/6506/917