胰腺导管腺癌为何被称为“癌中之王”？如何进行突破治疗？

时间：2020-09-02  作者：盛诺一家

胰腺导管腺癌，简称为胰腺癌，是一种恶性程度很高的消化道恶性肿瘤。胰腺导管腺癌被戏称为“癌中之王”，这一方面是由于其诊断和治疗都较为困难，另一方面是由于其预后较差，患者死亡率较高。胰腺导管腺癌治疗以外科手术治疗为主，结合放化疗等手段，现在并没有根治的手段。胰腺导管腺癌免疫疗法被认为是治疗效果较好的方案之一，不过患者五年生存率也不尽人意。今天，就跟小编一起来认识一下胰腺导管腺癌！

胰腺导管腺癌是所有实体瘤中，致死率更高的癌症类型之一，这也让它得到了“癌症之王”的称号。

胰腺癌患者生存率低的一个原因是大多数患者在早期没有症状，导致确诊时疾病已经处于晚期。然而另一个重要原因是胰腺癌对大多数治疗方法都具有很强的耐药性，即便是近年来革新癌症治疗的免疫检查点抑制剂疗法，在治疗胰腺癌时的表现都不能让人满意。

历史的教训和潜在的希望

    以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点疗法已经在多种癌症类型中取得了出色的疗效。然而，多种靶向检查点蛋白的癌症免疫疗法在治疗胰腺癌的临床试验中疗效不佳。即使同时靶向多个T细胞免疫检查点蛋白，也未能显著提高患者的应答。

不过，临床试验也发现，胰腺癌患者肿瘤中的新抗原（neo-antigen）水平与患者的总生存期相关，意味着针对肿瘤的适应性免疫反应是决定治疗效果的一个因素。而且，免疫检查点抑制剂虽然对整个胰腺癌患者群体疗效欠佳，但是在微卫星不稳定性高（MSI-H）的患者群体中显示出可喜的疗效。这些研究表明，在胰腺癌患者中仍然有可能激发有效的抗肿瘤免疫反应，但是这需要合理设计对抗免疫逃逸的有效对策。那么，是什么原因导致了胰腺癌能够产生对免疫检查点抑制剂的抗性？

胰腺癌调节抗肿瘤免疫反应的主要因素

胰腺癌的独特之处在于它具有多重逃避T细胞抗肿瘤免疫反应的机制。除了改变肿瘤周围的细胞基质，为T细胞迁移设置生化和物理障碍以外。胰腺癌的肿瘤微环境中还存在着重要的免疫抑制因素，它们包括多种具有免疫抑制功能的髓系细胞和从肠道迁移到胰腺中的微生物组。

虽然很久以来人们认为正常的胰腺应该是一个无菌的环境，但是已有多项研究表明，肠道细菌能够通过肝胰壶腹侵入胰腺，而且在胰腺癌患者中的细菌体积会扩展1000倍。这些肿瘤内细菌主要为变形细菌。它们不但能够通过酶转化过程让化疗药物失活，而且产生的代谢产物能够通过激活Toll样受体，激发具有免疫抑制能力的骨髓来源的抑制性细胞，和具有抗炎症作用的M2型肿瘤相关巨噬细胞的增殖。

靶向髓系细胞和微生物组的治疗策略

由于髓系细胞介导着广泛的免疫抑制，因此如何逆转促进免疫耐受的髓系细胞入侵和增殖可能成为发挥检查点抑制剂威力的关键。目前也有多项研究探索将靶向髓系细胞的治疗方法与免疫检查点抑制剂联用的治疗策略。

其中，CD40是在肿瘤微环境的髓系细胞中高度表达的共刺激受体，激活CD40能够刺激树突状细胞的免疫刺激特征，并且将TAMs从辅助肿瘤生长的表型转化为促进肿瘤死亡的表型。CD40激动剂与化疗或T细胞靶向疗法联用，在近期的临床试验中也表现出可喜的效果。

另一个几乎在胰腺癌患者的所有髓系细胞中表达的靶点是CD11b，激活CD11b能够降低TAM的浸润，改善抗原呈现，与基于检查点抑制剂的T细胞疗法联用已经表现出显著效果。

其它有希望的靶点包括BTK、PI3Kγ、RIP1激酶，以及CSF1/CSF1R，CCR2/CXCR2等细胞因子和细胞因子受体。抑制巨噬细胞的BTK、PI3Kγ、RIP1信号通路在临床前模型中能够成功逆转肿瘤微环境的免疫抑制特征。

在靶向胰腺癌的微生物组方面，通过口服抗生素靶向微生物组在实验中表现出逆转髓系细胞介导的免疫抑制的潜力。然而，由于肿瘤内微生物组的成份复杂，靶向微生物组需要对其作用的生物学机制进行更深入的理解。例如，靶向能够降解化疗药物gemcitabine的微生物，在结直肠癌患者中能够提高化疗的效果。理论上如果胰腺癌患者携带同样的微生物，这类靶向疗法同样能够提高化疗对胰腺癌患者的疗效。然而，这一策略的先决条件是胰腺癌的肿瘤内微生物组中包含同样的细菌。

尽管胰腺癌的治疗和预后十分困难，不过相比于国内，美国等国家胰腺癌患者的五年生存率更高，生存期更长。这得益于美国先进的医疗设备、丰富的临床经验、更多种类的药品和人性化的预后，这都让胰腺癌患者的治疗效果得到了明显的提高，患者的生存期有效的延长。盛诺一家致力于让国内胰腺癌患者得到更好的医疗资源，国内患者可以通过盛诺一家前往美国看病。

文章来源：https://www.nature.com/articles/s41590-020-0761-y