显著延长肝癌患者生存期！Nivolumab＋Ipilimumab双免疫疗法，有望明年获批

时间：2024-08-28 作者：盛诺一家

引言

美国食品药品监督管理局（FDA）已接受美国百时美施贵宝公司关于Nivolumab联合Ipilimumab，用于不可切除肝细胞癌（HCC）患者一线治疗的补充生物制品许可申请（sBLA）。将在2025年4月21日做出审批决定。

在3期CheckMate 9DW试验中，Nivolumab联合Ipilimumab治疗，显著延长了患者的生存期，使更多的患者肿瘤显著缩小或完全消失。

盛诺一家

来源：摄图网

Nivolumab（商品名Opdivo，中文名纳武利尤单抗）是一款PD-1免疫检查点抑制剂。

Ipilimumab（商品名Yervoy，中文名依匹木单抗）是一款CTLA-4免疫检查点抑制剂。

关于肝细胞癌（HCC）

肝癌是全球癌症死亡的第三大原因。肝细胞癌（HCC）是蕞常见的原发性肝癌类型，占所有肝癌的75%-85%。肝细胞癌（HCC）患者通常在晚期被诊断出来，此时有效的治疗选择有限，患者的预后通常较差。

多达70%的HCC患者会在接受手术或消融术后5年内复发，特别是那些高风险患者。虽然大多数HCC病例是由乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的，但代谢综合征和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的流行率正在上升，预计将会导致HCC的发病率不断增加。

盛诺一家

来源：摄图网

申请依据

此次申请来自3期CheckMate 9DW试验（NCT04039607）的数据支持。

CheckMate 9DW是一项全球、随机、开放标签的3期研究，主要招募了不可切除且未经全身治疗的肝细胞癌（HCC）患者。

668名患者按照1:1随机分配为两组，一组接受Nivolumab联合Ipilimumab治疗，另一组接受索拉非尼（Nexavar）或仑伐替尼（Lenvima）单药治疗。治疗持续到疾病出现进展、出现不可接受的毒性或参与者自愿退出试验。Nivolumab联合Ipilimumab治疗组患者，蕞长接受两年治疗。

索拉非尼（Nexavar）和仑伐替尼（Lenvima）是用于一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的靶向药。

该试验的主要终点是总生存期（OS）。主要次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）及症状恶化时间。关键的探索性终点是无进展生存期（PFS）和安全性。

?研究结果

该试验结果显示：与索拉非尼（Nexavar）或仑伐替尼（Lenvima）单药治疗相比，Nivolumab联合Ipilimumab治疗，显著延长了患者的生存期。

2024年ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上展示的结果显示，在平均随访35.2个月时：

Nivolumab联合Ipilimumab治疗组患者的平均总生存期（OS）为23.7个月，索拉非尼（Nexavar）或仑伐替尼（Lenvima）单药治疗组为20.6个月。
Nivolumab联合Ipilimumab治疗组患者24个月（两年）的总生存率为49%，索拉非尼（Nexavar）或仑伐替尼（Lenvima）单药治疗组为39%。
Nivolumab联合Ipilimumab治疗组患者36个月（3年）的总生存率为38%，索拉非尼（Nexavar）或仑伐替尼（Lenvima）单药治疗组为24%。

其他数据显示：

Nivolumab联合Ipilimumab治疗组患者的客观缓解率（ORR，肿瘤显著缩小或完全消失的比例）为36%（即有36%的患者肿瘤显著缩小或完全消失），完全缓解率（肿瘤完全消失的比例）为7%（即有7%的患者肿瘤完全消失），部分缓解率（肿瘤显著缩小的比例）为29%（即有29%的患者肿瘤显著缩小），疾病稳定率为32%，疾病进展率为20%；索拉非尼（Nexavar）或仑伐替尼（Lenvima）单药治疗组对应的客观缓解率（ORR）为13%，完全缓解率为2%，部分缓解率为11%，疾病稳定率为62%，疾病进展率为14%。
Nivolumab联合Ipilimumab治疗组的平均反应时间为2.2个月，索拉非尼（Nexavar）或仑伐替尼（Lenvima）单药治疗组为3.7个月。
Nivolumab联合Ipilimumab治疗组的平均缓解持续时间（DOR）为30.4个月，索拉非尼（Nexavar）或仑伐替尼（Lenvima）单药治疗组为12.9个月。
Nivolumab联合Ipilimumab治疗组的平均无进展生存期（PFS，从开始治疗到疾病没有进展或恶化的时间）为9.1个月，索拉非尼（Nexavar）或仑伐替尼（Lenvima）单药治疗组为9.2个月。
Nivolumab联合Ipilimumab治疗组18个月的无进展生存率（疾病没有进展的患者比例）为34%，索拉非尼（Nexavar）或仑伐替尼（Lenvima）单药治疗组为18%。
Nivolumab联合Ipilimumab治疗组24个月（两年）的无进展生存率为28%，索拉非尼（Nexavar）或仑伐替尼（Lenvima）单药治疗组为12%。

?安全性

Nivolumab联合Ipilimumab治疗组的平均治疗时间为4.7个月，索拉非尼（Nexavar）或仑伐替尼（Lenvima）单药治疗组为6.9个月。
Nivolumab联合Ipilimumab治疗组有84%的患者出现了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），索拉非尼（Nexavar）或仑伐替尼（Lenvima）单药治疗组有91%的患者出现。
两组3/4级TRAEs的发生率分别为41%和42%。
Nivolumab联合Ipilimumab治疗组有28%的患者报告了严重的任何级别的TRAEs，其中25%为严重的3/4级TRAEs；索拉非尼（Nexavar）或仑伐替尼（Lenvima）单药治疗组有14%的患者报告了严重的任何级别的TRAEs，其中13%为严重的3/4级TRAEs。
任何级别的TRAEs共导致Nivolumab联合Ipilimumab治疗组18%的患者停止治疗，索拉非尼（Nexavar）或仑伐替尼（Lenvima）单药治疗组为10%。
3/4级TRAEs导致治疗中止的发生率两组分别为13%和6%。
两组中，至少10%的患者报告的蕞常见的任何级别的TRAEs包括高血压、腹泻、手足综合征、瘙痒、甲状腺功能减退、食欲下降、天冬氨酸氨基转移酶升高、蛋白尿、丙氨酸氨基转移酶升高、皮疹、乏力、疲劳、声音嘶哑、脂肪酶升高、体重减轻、甲状腺功能亢进和恶心。
Nivolumab联合Ipilimumab治疗组，任何级别和3/4级免疫介导的不良事件的发生率分别为58%和28%。其中29%的患者由于免疫介导的不良事件接受了大剂量类固醇治疗，这些毒性反应导致13%的患者停止治疗。
Nivolumab联合Ipilimumab治疗组中蕞常见的免疫介导不良事件包括肝炎、甲状腺功能减退/甲状腺炎、皮疹、甲状腺功能亢进、腹泻/结肠炎、肾上腺功能不全、垂体炎、肺炎、肾炎和肾功能障碍、过敏反应和糖尿病。

2020年3月，基于1/2期CheckMate 040试验（NCT01658878）的数据，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准Nivolumab联合Ipilimumab，用于先前接受过索拉非尼（Nexavar）治疗的肝细胞癌（HCC）患者。

来源：

[1]https://www.onclive.com/view/fda-accepts-sbla-for-first-line-nivolumab-plus-ipilimumab-in-unresectable-hcc

[2]https://news.bms.com/news/details/2024/Bristol-Myers-Squibb-Receives-U.S.-Food-and-Drug-Administration-sBLA-Acceptance-for-First-Line-Treatment-of-Unresectable-Hepatocellular-Carcinoma/default.aspx

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