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新型NK免疫检查点抑制剂重要靶点被发现!

时间:2022-11-18  作者:盛诺一家


导读

近10年间,随着CTLA-4/PD-1/PD-L1等多款免疫检查点抑制剂问世,诸如Keytruda、Opdivo等免疫药物通过“解放”免疫T细胞,让其重获攻击癌细胞的能力,标志着癌症治疗领域的重大进步。但既往数据显示,只有10%-30%的患者,通过这些免疫治疗能够得到良好的治疗效果。不过,近日发表在《临床研究杂志》(JCI)上的一篇论文显示,科学家可能找到了另外一种新的免疫治疗之路。


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来自阿尔伯特·爱因斯坦医学院的科学家,这次没有继续延续T细胞的抗癌思路,而是另辟蹊径,使用了被称为自然杀伤细胞(即NK细胞)的另一种免疫细胞进行研究,并取得了显著的成果。


“我们相信,我们正在开发的新型免疫疗法,具有巨大的潜力,有望进入各类癌症的临床试验,”该研究的负责人,Louis Goldstein Swan癌症研究主席、微生物学和免疫学教授Xingxing Zang博士介绍说,他还是Montefiore爱因斯坦癌症中心癌症治疗计划的成员。


分辨敌友


免疫细胞的表面上,布满了被称为“检查点”的受体,它们可以防止免疫细胞跑偏,不去攻击病原体感染的细胞或癌细胞,而进行“刹车”。当免疫细胞的检查点受体与人体自身正常细胞表达的蛋白质结合时,通过相互作用可阻止免疫细胞发动进攻。令人遗憾的是,很多类型的癌症中,癌细胞表达的蛋白质,可以通过结合检查点受体,诱导免疫细胞不再攻击肿瘤。


而当这种“刹车”装置被取消后,免疫细胞往往可以攻击和摧毁癌细胞。


自然杀伤细胞的新关注


由于既往的T细胞免疫检查点抑制剂存在有限的效果,Zang博士和其他科学家,研究了NK细胞的检查点途径。NK细胞是一种强力的免疫细胞,与T细胞一样,对消除无用的坏份子细胞起着重要作用。

一种名为PVR的癌细胞蛋白很快引起了科学家的注意。“我们意识到,PVR可能是癌症用来阻碍NK细胞攻击的非常重要的蛋白质,”Zang博士说。


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来源:临床研究杂志2022)。DOI:10.1172/JCI163620


PVR蛋白在正常组织中通常不存在或非常稀少,但在诸多类型的癌症当中却大量存在,如结直肠癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、头颈部癌、胃癌、胰腺癌以及髓系白血病和恶性黑色素瘤等等。


此外,PVR蛋白似乎还可以通过与另一个名为TIGHT的检查点蛋白相结合,以抑制NK细胞和T细胞的活性。因此全球目前有100多项针对TIGHT靶点的免疫检查点抑制剂相关临床试验正在进行中。不过,包括两项大型III期临床试验在内的多项研究,均未能显示改善癌症患者治疗预后。


认识到新受体的作用


癌细胞的PVR蛋白,被发现在NK细胞上有另一个结合点:KIR2DL5。“我们假设PVR抑制NK细胞活性的途径,并非是TIGHT检查点蛋白,而是新发现的KIR2DL5。”Zang博士说。为了验证答案,他与同事们合成了一种专门靶向KIR2DL5的单克隆抗体,并进行了体内和体外实验。

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单克隆抗体使肿瘤细胞/NK细胞无法相互作用,使NK细胞可以攻击和破坏肿瘤细胞

(图片来源:塔季扬娜·哈里斯/阿尔伯特·爱因斯坦医学院)


在他们的JCI论文中,Zang博士及其同事证明了KIR2DL5是人类NK细胞表面常见的检查点受体,而PVR癌症蛋白会通过它来抑制免疫细胞的攻击。

研究人员通过几种人源化动物模型的研究,表明了通过阻断KIR2DL5/PVR的途径,可以解放NK细胞攻击癌细胞、缩小肿瘤并延长动物生存期。“这些临床前的发现,让我们认为阻断KIR2DL5/PVR的途径是个很好的主意,我们开发出来的单克隆抗体,可能是一种有效的免疫疗法。”Zang博士说。

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来源:
本文编译自MedicalXpress官网2022年11月15日发表的《Developing a promising new cancer therapy based on natural killer cells》一文,原文链接:
https://medicalxpress.com/news/2022-11-cancer-therapy-based-natural-killer.html

本文由盛诺一家原创编译,转载需经授权




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本文为海外就医科普文章,内容仅供阅读参考,不作为任何疾病治疗的指导意见。文章由盛诺一家编译,版权归盛诺一家公司所有,转载或引用本网内容须注明"转自盛诺一家官网(www.stluciabj.cn)"字样。

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