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新型NK免疫检查点抑制剂重要靶点被发现！

时间：2022-11-18 作者：盛诺一家

导读

近10年间，随着CTLA-4/PD-1/PD-L1等多款免疫检查点抑制剂问世，诸如Keytruda、Opdivo等免疫药物通过“解放”免疫T细胞，让其重获攻击癌细胞的能力，标志着癌症治疗领域的重大进步。但既往数据显示，只有10%-30%的患者，通过这些免疫治疗能够得到良好的治疗效果。不过，近日发表在《临床研究杂志》（JCI）上的一篇论文显示，科学家可能找到了另外一种新的免疫治疗之路。

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来自阿尔伯特·爱因斯坦医学院的科学家，这次没有继续延续T细胞的抗癌思路，而是另辟蹊径，使用了被称为自然杀伤细胞（即NK细胞）的另一种免疫细胞进行研究，并取得了显著的成果。

“我们相信，我们正在开发的新型免疫疗法，具有巨大的潜力，有望进入各类癌症的临床试验，”该研究的负责人，Louis Goldstein Swan癌症研究主席、微生物学和免疫学教授Xingxing Zang博士介绍说，他还是Montefiore爱因斯坦癌症中心癌症治疗计划的成员。

分辨敌友

免疫细胞的表面上，布满了被称为“检查点”的受体，它们可以防止免疫细胞跑偏，不去攻击病原体感染的细胞或癌细胞，而进行“刹车”。当免疫细胞的检查点受体与人体自身正常细胞表达的蛋白质结合时，通过相互作用可阻止免疫细胞发动进攻。令人遗憾的是，很多类型的癌症中，癌细胞表达的蛋白质，可以通过结合检查点受体，诱导免疫细胞不再攻击肿瘤。

而当这种“刹车”装置被取消后，免疫细胞往往可以攻击和摧毁癌细胞。

对自然杀伤细胞的新关注

由于既往的T细胞免疫检查点抑制剂存在有限的效果，Zang博士和其他科学家，研究了NK细胞的检查点途径。NK细胞是一种强力的免疫细胞，与T细胞一样，对消除无用的坏份子细胞起着重要作用。

一种名为PVR的癌细胞蛋白很快引起了科学家的注意。“我们意识到，PVR可能是癌症用来阻碍NK细胞攻击的非常重要的蛋白质，”Zang博士说。

来源：临床研究杂志（2022）。DOI：10.1172/JCI163620

PVR蛋白在正常组织中通常不存在或非常稀少，但在诸多类型的癌症当中却大量存在，如结直肠癌、卵巢癌、肺癌、食道癌、头颈部癌、胃癌、胰腺癌以及髓系白血病和恶性黑色素瘤等等。

此外，PVR蛋白似乎还可以通过与另一个名为TIGHT的检查点蛋白相结合，以抑制NK细胞和T细胞的活性。因此全球目前有100多项针对TIGHT靶点的免疫检查点抑制剂相关临床试验正在进行中。不过，包括两项大型III期临床试验在内的多项研究，均未能显示改善癌症患者治疗预后。

认识到新受体的作用

癌细胞的PVR蛋白，被发现在NK细胞上有另一个结合点：KIR2DL5。“我们假设PVR抑制NK细胞活性的途径，并非是TIGHT检查点蛋白，而是新发现的KIR2DL5。”Zang博士说。为了验证答案，他与同事们合成了一种专门靶向KIR2DL5的单克隆抗体，并进行了体内和体外实验。

单克隆抗体使肿瘤细胞/NK细胞无法相互作用，使NK细胞可以攻击和破坏肿瘤细胞

（图片来源：塔季扬娜·哈里斯/阿尔伯特·爱因斯坦医学院）

在他们的JCI论文中，Zang博士及其同事证明了KIR2DL5是人类NK细胞表面常见的检查点受体，而PVR癌症蛋白会通过它来抑制免疫细胞的攻击。

研究人员通过几种人源化动物模型的研究，表明了通过阻断KIR2DL5/PVR的途径，可以解放NK细胞攻击癌细胞、缩小肿瘤并延长动物生存期。“这些临床前的发现，让我们认为阻断KIR2DL5/PVR的途径是个很好的主意，我们开发出来的单克隆抗体，可能是一种有效的免疫疗法。”Zang博士说。

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来源：

本文编译自MedicalXpress官网2022年11月15日发表的《Developing a promising new cancer therapy based on natural killer cells》一文，原文链接：

https://medicalxpress.com/news/2022-11-cancer-therapy-based-natural-killer.html

本文由盛诺一家原创编译，转载需经授权

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