癌症“超级响应者”有哪些特征吗？为何值得特别关注？

时间：2021-05-14  作者：盛诺一家

在多种癌症的治疗过程中，有小部分癌症患者的治疗效果十分显著，生存期也明显长于同样病情的患者，他们就是癌症“超级响应者”。癌症超级响应者的出现，让不少科学家感觉到诧异，甚至认为存在从个性到共性的可能，让更多的癌症患者从中受益。那么，这些癌症超级响应者特征有哪些呢？这对后续的癌症治疗有何借鉴呢？接下来，就让我们一起来看看是怎么一回事吧！

近日，美国国家癌症研究所的Louis M. Staudt就分析了111名超级响应者的特征，找出了其中大约1/4患者治疗效果极好的可能原因[1]。这些原因大致分为四个方面：DNA损伤修复、信号通路、免疫因素和预后基因。

一、肿瘤的DNA损伤修复缺陷

头一位超级响应者是一位多形性胶质母细胞瘤患者，先后接受过手术切除、局部的卡莫司汀化疗和放疗，复发后又使用替莫唑胺，保持了10年以上的完全缓解。

第二位超级响应者患有的是转移性结肠腺癌，Ta在一次临床试验中接受了替莫唑胺联合试验药物TRC102的治疗，获得了至少45个月的近似完全缓解。

替莫唑胺是一种烷化剂，通过对DNA的烷基化造成肿瘤细胞DNA损伤而死亡。对于替莫唑胺造成的DNA损伤，肿瘤细胞可以通过两种方法去修复——直接修复和碱基切除修复。

研究发现，这两位超级响应者的肿瘤细胞，DNA的直接修复和碱基切除修复都存在缺陷，难以修复化疗造成的损伤。这可能正是他们获得极好疗效的原因。另外，在替莫唑胺联合TRC102的试验中，还有一人DNA的直接修复途径存在缺陷，碱基切除修复正常，ta对治疗部分相应。而其余10位两种DNA修复途径都正常的患者则治疗无效。

二、肿瘤信号通路

第四位超级响应者是一位雌激素受体（ER）阳性的乳腺癌患者。她的肿瘤同时还有高水平的HER2基因扩增，所以使用了曲妥珠单抗联合阿那曲唑治疗，获得了2.4年的持续部分响应。这个患者，HER2基因虽然高度扩增，但HER2的mRNA水平很低，引起她超级响应的应当是阿那曲唑。

阿那曲唑是一种芳香化酶CYP19A1的抑制剂，这个酶在人体内催化睾酮转化为雌二醇的过程，是合成雌激素的一个关键酶。这位患者的CYP19A1表达恰好十分的高，放在美国癌症基因组图谱中能排到前1.5%，她的肿瘤可能极为依赖CYP19A1所产生的雌激素信号。这应当就是她治疗效果极佳的原因。

第五位超级响应者患有胃肠道间质瘤。Ta初使用伊马替尼治疗，复发后又换用了舒尼替尼，获得完全缓解。这位患者的肿瘤中，KIT基因高表达，而且KIT的11号外显子缺失，导致KIT蛋白被锁定在激活状态。

此外，舒尼替尼靶向的另外几种酪氨酸激酶——KDR、FLT1和FLT3，在这位患者的肿瘤中也高表达，这些是伊马替尼所不能抑制的[2]。此前也有研究发现，这些基因的表达与舒尼替尼的治疗效果有关[3,4]，应当就是该患者治疗效果很好的原因。

三、肿瘤的免疫状态

说到肿瘤就不能不说人体的免疫系统，这可是人体防癌抗癌的头一道防线。研究人员发现，这些超级响应者，整体上来说，肿瘤中的B细胞和NK细胞是比一般的患者更多的。其中一些超级响应者的肿瘤，在免疫方面还有独特的地方。

第六位超级响应者在免疫方面就很特殊。Ta患有转移性尿路上皮癌，在化疗、放疗和手术治疗失败后接受了PD-1抑制剂nivolumab的治疗，获得持续7个月的完全患者。接受类似治疗的尿路上皮癌患者，大约只有3%能获得这样的效果[5]。

这位患者的肿瘤中，PD-1和PD-L1的表达都很高，但这可能还不是重要的。Ta的肿瘤里，MDM2基因和IFN-γ基因一并扩增了32倍。

MDM2是一个癌基因，可以抑制p53的活性。而IFN-γ可以增加MDM2的表达，进一步抑制p53[6]，使得肿瘤的基因组更不稳定，发生更多突变，产生更多新抗原。另外，IFN-γ本身在抗癌免疫中也有着复杂的作用[7]。这些因素的共同作用，可能是这位患者超级响应的原因。

四、预后基因

研究还发现，几种特定的基因突变跟超级响应有关，比如IDH1-R132突变和POLE-V411L突变。这两个基因突变，前者影响DNA的甲基化，已被证明和胶质瘤预后良好有关[9]，后者影响DNA的复制，造成大量突变，大约是同类肿瘤的100倍，进而产生大量新抗原，影响抗癌免疫。

癌症超级响应者的出现是一个十分复杂的过程，尽管已经探明了部分病理机制，不过仍很难在癌症临床治疗中大规模推广。相信随着医学的发展和癌症认知的逐渐加深，超级响应者定会让更多的癌症患者从中受益。不过就目前而言，在国内治疗效果不好或者病情进入中晚期的癌症患者，通过盛诺一家前往海外看病或是更加明智的选择。因为，在美国接受治疗的癌症患者，往往治疗效果更好，患者生存期更长。

参考文献：

[1]. Wheeler D A,Takebe N, Hinoue T, et al. Molecular features of cancers exhibiting exceptionalresponses to treatment[J]. Cancer Cell, 2021, 39(1): 38-53. e7.

[2]. Deininger M,Buchdunger E, Druker B J. The development of imatinib as a therapeutic agent forchronic myeloid leukemia[J]. Blood, 2005, 105(7): 2640-2653.

[3]. Griffith M,Griffith O L, Krysiak K, et al. Comprehensive genomic analysis reveals FLT3activation and a therapeutic strategy for a patient with relapsed adultB-lymphoblastic leukemia[J]. Experimental hematology, 2016, 44(7): 603-613.

[4]. Raymond E, DahanL, Raoul J L, et al. Sunitinib malate for the treatment of pancreaticneuroendocrine tumors[J]. New England Journal of Medicine, 2011, 364(6):501-513.

[5]. Kim H S, Seo HK. Immune checkpoint inhibitors for urothelial carcinoma[J]. Investigative andclinical urology, 2018, 59(5): 285.