CAR-T细胞疗法精简后，癌症治疗效果更加显著

时间：2021-05-14  作者：盛诺一家

近年来，多种癌症新兴治疗手段出现，备受各类癌症患者关注，其中又以CAR-T细胞疗法为代表的免疫疗法尤文突出。CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗领域中表现瞩目，患者获得了更长的生存期。不过随着医学的发展，CAR-T细胞疗法也在逐渐的优化创新，使其能够更好的适应癌症临床治疗。研究发现CAR-T细胞疗法精简后，能够取得更好的治疗效果。

日前，《自然医学（Nature Medicine）》发表了一项研究，来自美国宾夕法尼亚大学医学院（Penn Medicine）的研究人员针对两项CAR-T治疗难治性/复发性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的初步临床研究分析发现，在给T细胞配备CAR时，对结构做出细微的“精简”可以更好地激活T细胞，临床前研究中显示能够大幅提高治疗效果。

世界头款CAR-T疗法：CD19抗原靶点

CD19是B细胞独有的靶点，2017年8月，FDA批准头个基因治疗方法CAR-T疗法Kymriah(tisagenlecleucel)，用于治疗3岁-25岁的复发性或难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。2018年，Kymriah获得欧盟委员会(EC)。

Kymriah是头一个获得批准的CAR-T细胞疗法，也是近几年来总是流传“日本攻克白血病”的主人公。虽然白血病尚未攻克，但Kymriah治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）效果显著，有效率可达82%。这也显现出CAR-T疗法在白血病治疗中的重大作用。

除了Kymriah，英国大奥蒙德街儿童医院还开展了另一项CAR-T疗法—CARPALL试验，相关研究结果已经发表于《自然医学》中，有效率达到85%。

然而，长期随访显示，病情缓解的患者中有一部分终复发，可能肿瘤细胞已经丢失了CD19抗原，从而逃过CD19 CAR-T疗法的追踪与攻击。

新一代CAR-T疗法：CD22抗原靶点

CD22也是B细胞表面表达很高的靶点。此次研究中，研究人员针对病情复发的患者研发了第二种方法：靶向CD22抗原的CAR-T疗法。但是两项初步临床研究均未达到预期的效果。相比之下，美国国家癌症研究所（NCI, National Cancer Institute）进行的类似试验却取得了积极结果。

为什么使用相同的靶点，却得到了天差地别的效果呢？

研究小组回过头去分析了CAR的结构，发现两种CAR之间的区别是连接两个抗体单链可变区片段的连接子（linker）的长度。NCI的CAR中连接子的长度为5个氨基酸，而宾夕法尼亚大学团队使用的连接子的长度为20个氨基酸。那么这15个氨基酸的区别是不是导致疗法差异的关键？

少即是多，更短的CAR结构，更好的疗效

基于这一发现，接下来研究团队与诺华合作，构建了一种新的靶向CD22的CAR-T细胞，它具有更短的连接子。将新CAR-T细胞与之前构建的CAR-T细胞进行的比较实验结果表明，具有较短连接子的CAR-T细胞不需要与抗原结合就能够激活T细胞。

也就是说，当缩短连接子时，CAR-T疗法可以获得更好的效果。

目前，研究人员正针对患有难治性/复发性急性淋巴细胞白血病（ALL）的成人和儿童患者进行一项新的临床试验，以研究短连接子CAR-T细胞的临床效果。同时，分析连接子长度对其它CAR-T细胞重要性的研究也在进行中。

可以说和传统癌症治疗手段相比，CAR-T细胞疗法的优势十分明显，能够更加精准、快速和高效的治疗肿瘤。不过国内的医疗资源较为匮乏，对于CAR-T细胞疗法的研究深度和广度都远不如美国、日本等国家，免疫药物和医疗器械也相对欠缺。因此，想要在治疗过程中选择CAR-T细胞疗法的癌症患者，可以联系盛诺一家前往海外看病，从而接受到更加专业的治疗来延长生存期。

参考来源：

[1] Less is more for the next generation of CAR T cells. Retrieved April 22, 2021, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-04/uops-lim042221.php

[2] Singh, N. et al. (2021). Antigen-independent activation enhances the efficacy of 4–1BB-costimulated CD22 CAR T cells. Nature Medicine.

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01326-5

[3]FDA approval brings first gene therapy to the United States

[4]国内初のCAR-T療法キムリア、薬価は3349万円に | がん情報サイト「オンコロ」

https://oncolo.jp/news/190520m01