阿尔兹海默症治疗新办法，光氧疗法效果显著

时间：2021-05-13  作者：盛诺一家

老龄化社会的到来和家族史、病毒感染等多种内外因素的共同作用下，国内的阿尔兹海默症患者数量不断增多。这种神经系统退行性疾病，不仅会严重的降低患者的生活质量，同时其治疗手段的选择也十分有限，因此急需更加行之有效的治疗方案。光氧疗法的出现或将让阿尔兹海默症患者看到希望，能够有效的治疗该类疾病。

阿尔兹海默症（AD）无药可用的一个重要原因就是，血脑屏障的存在使得大分子药物难以触及疾病发生的位置，能够跨过血脑屏障的小分子药物因此开始受到医学界的重视。 

2021 年 4 月 14 日，日本东京大学的 Taisuke Tomita 教授与 Motomu Kanai 教授联合带领团队，在脑科学领域著名期刊 Brain 发表了题为：Photo-oxygenation by a biocompatible catalyst reduces amyloid-b levels in Alzheimer’s disease mice 的研究，报道了他们使用光氧疗法治疗 AD 的尝试，为 AD 的治疗提供了全新的思路。

此前有研究证明光氧合（Photo-oxygenation）可以显著抑制 β 淀粉样蛋白的聚集与细胞毒性。为了在体内对大脑中的光氧合进行更好的调控，研究团队对常规用来探测大脑内 β 淀粉样蛋白聚集的 BAP-1 探针进行了改造，以此建立了具有光催化功能的 BAP-1 光触媒。这种催化剂分子量极小，能够轻易到达 β 淀粉样蛋白（Aβ）聚集的区域。

体外实验结果显示，使用 660nm 的近红外光线照射 BAP-1 光触媒，能够将分子量为 5kDa 的 β 淀粉样蛋白，光氧合为分子量为 10kDa 的 β 淀粉样蛋白。这种改变被 Western blot 和质谱分析证明。同时，在从 AD 病人脑中分离出来的 β 淀粉样蛋白中使用 BAP-1 光触媒并加以光照，也能得到一样的结果。这些数据证明，BAP-1 光触媒能够有效的促进 β 淀粉样蛋白的光氧合。

随后，研究团队往 AD 小鼠的海马区中注射了 BAP-1 光触媒，并进行了光激活。通过分析脑中的成分，作者得到了和体外实验一致的光氧合现象。结果显示，无论是在可溶组分还是不可溶组分中，单体 Aβ 成分都得到了显著的下降。而这种下降，极有可能是由光氧合后，Aβ 变得不稳定导致的。

为了验证光氧合后的 β 淀粉样蛋白更容易被清除，研究团队将使用 BAP-1 光触媒氧合后的 β 淀粉样蛋白（Aβ）与对照组 Aβ 注射进了健康的小鼠脑中，并在 24 小时后检测大脑中残余的 Aβ 含量。结果显示，注射未光氧合 Aβ 的小鼠脑中的 Aβ 几乎没有被清除，而注射光氧合 Aβ 的小鼠脑中残余的 Aβ 显著低于对照组。这些数据进一步表明光氧合促进了 β 淀粉样蛋白的清除。

由于此前由研究报道小神经胶质细胞能够吞噬 Aβ，并通过溶酶体降解 Aβ。因此，研究团队随后探究了小神经胶质细胞是否与光氧合诱导的 Aβ 清除有关。

之后，研究团队对 Aβ 的光氧合是如何加速小神经胶质细胞对其的清除，进行了细胞层面的探索。Aβ 摄取实验结果显示，光氧合并不能显著加速小神经胶质细胞对 Aβ 的识别与摄取。但在相同的时间内，小神经胶质细胞中光氧合 Aβ 的含量，总是低于天然 Aβ 的含量，这意味着 Aβ 的光氧合加速了 Aβ 在小神经胶质细胞中的降解，而不是识别。

通过亮抑酶肽抑制蛋白酶的活性，几乎完全抑制了小神经胶质细胞对光氧合 Aβ 的加速清除作用。有趣的是，在星形胶质细胞中，作者没有观测到类似的清除现象。这些数据证明，是小神经胶质细胞对 Aβ 的降解效果因光氧合得到了提升，终导致 A β 在脑中的聚集减少。

该研究再次证明了使用光催化 Aβ 的氧合，是一种有效清除 Aβ 以治疗 AD 的方法，并在动物实验中证明了其可行性。同时，该研究还对光氧合 A β 是被何种细胞清除，以及如何清除进行了机制层面的初步探索。在今后的研究中，希望研究团队能针对光氧合 Aβ 清除的分子机制进行更进一步的研究，以识别出调节出其降解的关键因子。

值得一提的是，现目前阿尔兹海默症并没有根治的办法，治疗的目的也是以控制伴发的精神病理症状和提高患者生活质量为主。国内的医疗资源较为匮乏，很多阿尔兹海默症患者都得不到有效的治疗。相反，美国治疗阿尔兹海默症的药物种类十分丰富，护理措施更加人性化，能够很好的满足患者治疗需求。因此，现在更多的国内阿尔兹海默症患者，通过盛诺一家前往海外看病未尝不是更加明智的举措。

参考文献：
    1.Ozawa, S., et al., Photo-oxygenation by a biocompatible catalyst reduces amyloid-β levels in Alzheimer’s disease mice. Brain, 2021.

2. Taniguchi, A., et al., Switchable photooxygenation catalysts that sense higher-order amyloid structures. Nature Chemistry, 2016. 8(10): p. 974-982.

3. Ni, J., et al., Near-Infrared Photoactivatable Oxygenation Catalysts of Amyloid Peptide. Chem, 2018. 4(4): p. 807-820.

4.Suzuki, T., et al., Photo-oxygenation inhibits tau amyloid formation. Chemical Communications, 2019. 55(44): p. 6165-6168.