NK细胞治疗手段创新，通过模仿肿瘤代谢增强毒性

时间：2021-05-13  作者：盛诺一家

NK细胞治疗属于免疫疗法的一种类型，其具有十分强大的抗肿瘤活性，能够有效的抑制肿瘤生长环境并灭杀癌细胞。NK细胞治疗备受各类癌症患者的广泛关注，而随着医学的发展，也在不断的优化创新。近期研究发现通过模仿肿瘤代谢增强毒性，能够更好的治疗癌症。这也为后续的癌症治疗提供了新的思路，或让更多的恶性肿瘤患者从中受益。

免疫逃逸是肿瘤的特征之一，实体肿瘤中的免疫抑制性肿瘤微环境(TME)会损伤免疫细胞的功能。其中，TME引发的NK功能损伤在肿瘤发展过程中起着至关重要作用。NK细胞功能损伤会促进肿瘤的发生和发展，其损伤程度与许多癌症患者的预后密切相关。然而，TME中NK细胞功能损伤的基本机制仍然不清楚。

2021年4月13日，加拿大麦克马斯特大学的Ali A. Ashkar团队在Cell Metabolism上发表了题为《Metabolic flexibility determines human NK cell functional fate in the tumor microenvironment》的文章，发现TME中NK细胞代谢重编程能力差，不能产生抵抗氧化应激的代谢物，导致其细胞毒性受损；抑制氧化应激能逆转NK的细胞毒性；STAT3信号激活的增殖NK（exNK）代谢重编程能力强，在抑制性肿瘤微环境中具有更强的细胞毒性。该研究发现了TME中NK功能损伤的新机制，并为NK细胞治疗实体瘤提供了新的证据和思路。

患者肿瘤中的NK细胞功能失调，伴随糖代谢受损

和外周血NK（pbNK）相比，卵巢癌TME中分离的肿瘤NK细胞（taNK）对人卵巢癌细胞的细胞毒性变弱。免疫缺陷荷瘤小鼠的NK细胞移植实验也表明taNK抑制肿瘤细胞定殖和生长的能力变弱。

NK的抗肿瘤功能活化有赖于葡萄糖代谢。与pbNK细胞相比，taNK糖酵解水平显著降低，细胞表面的葡萄糖转运体Glut1表达水平显著降低，氧化磷酸化水平、ATP合成水平下降，线粒体数目下降。

以上结果表明，肿瘤患者taNK的细胞毒性功能损伤可能和葡萄糖代谢损伤有关。

患者TME直接损伤pbNK葡萄糖代谢，并抑制其细胞毒性

TME是否直接参与NK活性抑制呢？作者用恶性肿瘤病人的腹水（ascTME）模拟肿瘤微环境，发现ascTME培养的pbNK的基础糖酵解、糖酵解能力和糖酵解储备显著降低，其代谢和线粒体功能也发生损伤。

NK细胞功能受损是由代谢损伤引起的吗？作者发现，和ascTME一样，ATP合成酶抑制剂寡霉素也能抑制pbNK的细胞毒性和脱颗粒作用。

以上结果提示：人TME通过直接损害NK细胞代谢抑制其抗肿瘤活性。

激活Nrf2抗氧化通路可以恢复，TME抑制的NK细胞代谢和抗肿瘤活性

为了阐明TME抑制NK细胞活性的分子机制，作者分析了ascTME或正常培养的pbNK细胞和exNK细胞的蛋白谱。

ascTME培养的pbNK细胞与exNK细胞的蛋白表达谱几乎是相反的。ascTME中的pbNK高表达的蛋白参与脂质过氧化、氧化损伤、肥大症以及衰老和自噬途径，参与DNA修复和损伤反应通路的蛋白质表达下调。以上结果表明，pbNK中氧化应激介导的DNA损伤的修复能力受损。而exNK中参与脂质过氧化和氧化损伤途径中的蛋白表达下调，参与DNA修复的蛋白的表达上调。这些结果表明，exNK细胞能抵抗TME诱发氧化应激。

那么，靶向氧化应激是否可以恢复TME中的NK细胞代谢和功能呢？Nrf2转录因子是抗氧化的核心转录因子。Nrf2激动剂RTA-408在体外ascTME中可显著恢复pbNK的肿瘤杀伤能力、糖酵解、氧化磷酸化，对正常培养基中的pbNK却没用影响。荷瘤小鼠实验进一步证明了RTA-408和pbNK的联合使用比RTA-408或pbNK单独使用有更好的疗效。

这些结果表明，氧化应激损伤是TME诱导NK细胞葡萄糖代谢、线粒体功能以及细胞毒性损伤的关键机制。

总   结

NK细胞具有广谱的肿瘤细胞杀伤作用，在肿瘤细胞治疗领域备受关注。本文发现pbNK进入肿瘤微环境后，由于代谢重编程能力差不能抵抗TME引起的氧化应激，终发生功能损伤；通过激活氧化应激能恢复NK的细胞毒性；STAT3激活的增殖NK能像肿瘤细胞一样进行代谢重编程，灵活使用代谢物来抵抗氧化应激，反而在TME中增强细胞毒性。本文揭示TME中NK细胞功能受抑制的代谢性机制，为NK细胞治疗提供了新思路。

正是有了NK细胞治疗这样的先进的癌症治疗手段不断涌向，癌症患者的生存期才不断的延长。美国作为全球的医疗大国，每年都会投入大量的医疗资源用于癌症新疗法和新药物的研发。因此，在国内治疗效果不好或者病情进入中晚期的癌症患者，可以联系盛诺一家报名海外临床试验。这也是国内癌症患者接触更加先进疗法的好机会，从而更大限度的延长生存期。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00130-3