非小细胞肺癌出现耐药性的基因被发现，或有利于后续的医学治疗

时间：2020-08-18  作者：盛诺一家

非小细胞肺癌是起源于支气管粘膜、支气管腺体和肺泡上皮的一类肺恶性肿瘤。近几年，肺癌的发病率和死亡率都不容乐观，已经严重威胁到人类的生命健康。非小细胞肺癌的主流治疗方式是药物治疗，尤其是小分子靶向药的出现让肺癌治疗情况明显好转。不过在长期大量服药后，非小细胞肺癌耐药性便成了一个棘手的问题。非小细胞肺癌出现耐药性的治疗手段便成了亟待解决的问题之一。

既往多项研究支持EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)单药治疗是EGFR基因突变局部晚期或转移NSCLC患者的标准治疗方案，但大多数患者会在用药后9～14个月发生耐药，其中EGFR基因第20号外显子发生错义突变(即T790M突变)是耐药突变中主要的类型。

EGFRTKI耐药性出现的机制

获得性模型(也称获得性突变)：长期使用EGFRTKI后药物诱发的突变或旁路激活，比如守门基因T790M的突变，这种机制的证据是体外EGFR突变敏感细胞株PC-9与吉非替尼长期培养可诱导出T790M的突变而成为PC-9R耐药细胞株；

选择性模型(也称克隆选择)：尚未治疗的肿瘤中已经具有存在优势的敏感和数量较少的耐药细胞，在长期服用药物之后，敏感细胞被消灭，而数量较少的耐药细胞则成为优势细胞。

据调查，三成的肺癌患者在采用相比直接测序法更敏感的方法检测尚未治疗的EGFR突变型肺癌时，会发现T790M的同时存在，但是令人意外的是，这些患者对于EGFRTKI十分敏感。

    因此，对于体内存在较少T790M的肺癌患者进行治疗时，仍然可以应用EGFRTKI。但是，需要人们关注的是，一旦患者体内出现T790M和其他引起耐药的分子事件，则治疗难度也将出现进一步的增大。

各个时期检测T790M的临床意义

治疗前对T790M的检测有利于对EGFR-TKI治疗的效果的预测

经过相关人员的研究发现，同时发生EGFRL858突变或19外显子缺失及T790M突变的肺癌患者的无进展生存与仅发生L858R或19号外显子缺失患者相比更差，但是与不存在突变的患者相比更好，因此可以认为，一旦患者出现原发的T790M突变对于EGFR-TKI的效果会产生一定的打击。

T790M的突变丰度和EGFR-TKI治疗的效果以及预后息息相关。T790M突变的定量检测与定性检测相比，对于临床治疗有着更大的帮助。

在治疗过程中连续动态监测T790M突变对于预测药物的效果十分重要

多项动态血浆监测研究显示，T790M突变的发生早于实体瘤治疗的效果评价标准(RECIST)评估的影像学进展，时间相差16周，这或许可以表明动态监测T790M基因的状态对于预测药物的效果、耐药情况十分关键，有利于对晚期NSCLS患者治疗的指导。

在进展后对T790M的检测有利于明确EGFR-TKI耐药机制，从而评估患者的预后效果

(1)T790M检测有助于明确EGFR-TKI耐药机制，并为制定克服耐药策略提供依据。

(2)T790M是评估进展后生存的良好预后因子。

数字PCR

数字PCR(digitalPCR,dPCR)是一种基于单分子模板PCR扩增，进行核苷酸拷贝数准确定量的分析方法。其具有只能检测已经知道靶点突变的缺点，但是具有灵敏度高（高达0.1~0.01）、定量、稳定性高的优势。

T790M应该用什么样本来检测?

组织标本是行业检测的标准，然而患者对于再次穿刺活检可能产生抵触情绪且依从性差，有一部分的患者的活检样本不能提供足够量的组织进行分子检测。

血液检测因信息丰富、无创、方便，可为临床提供更多的选择。

在2015年《非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识》中建议，组织标本不可评估时，血液检测可以作为补充。

不同人群采用的不同T790M检测方法

肿瘤组织可以获取时，临床上主要使用甲醛固定石蜡包埋(FFPE)的肿瘤组织样本进行检测，建议使用ARMS方法。

对于组织不可获取的患者，可采用细胞学或者血浆等抽提的ctDNA样本进行T790M突变检测。ctDNA丰度低、片段小的特性对检测平台提出了较高要求，介绍采用敏感度较高的方法进行检测。

出现T790M耐药应该怎么办？

相关专家根据应用EGFRTKI的时间、肿瘤负荷和肿瘤相关症状，将EGFRTKI进展的患者分为三种类型，分别是缓慢进展、局部进展、快速进展，三种类型有着不同的处理方法，具体处理方法如下：

症状缓慢进展：建议继续使用EGFRTKI;

快速进展：疾病控制≥3个月，与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加(>2分)症状评分=2，选择继续化疗;

缓慢进展：疾病控制≥6个月，与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加(≤2分)，症状评分≤1，选择持续TKI治疗联合化疗;

局部进展：疾病控制≥3个月，孤立性颅外进展或颅内进展，症状评分≤1，选择持续TKI治疗+局部治疗。

非小细胞肺癌出现耐药性是很多患者在中晚期都会出现的问题之一，这不仅会降低治疗效果，同时也会限制其他治疗手段的使用，因为需要药物来进行辅助治疗。在国内治疗效果不佳的非小细胞肺癌患者可以考虑去美国看病，种类更加丰富的药物和更加先进的医疗器械能够有效提高治疗效果，延长患者的生命期。

文章来源： 1. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2018, 378(2): 113-125.

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