听MD安德森教授讲：晚期肝、胆癌症也有这些好办法治疗！

时间：2023-10-19 作者：盛诺一家

10月14日晚，第103期【盛诺全球专家系列公益直播】邀请到美国MD安德森癌症中心胃肠肿瘤内科教授、前美国胆管癌基金会主席、参与制定ILTS/SETH（国际肝脏移植协会/西班牙肝脏移植学会）共识会议指南的Milind Javle医生莅临直播间，为广大国内朋友分享了许多宝贵的前沿医学信息。

为了将知识传递给朋友，小编整理和汇总了专家直播过程中分享的精华内容，希望更多人能从中受益。如果您觉得以下信息对您有所帮助，还请分享给更多人。

1、导致肝癌的主要病因

亚洲地区，乙肝、丙肝等病毒性肝炎导致的肝癌比较多一些，而在美国，30%多的肝癌是由非酒精性脂肪肝导致的。这类非酒精性脂肪肝，往往与人们的不良生活方式、基础病密切相关，如肥胖、糖尿病等。

不过在亚洲地区我们也看到，目前脂肪肝导致肝癌的比例也变得越来越高了。

2、肝癌的分期

关于肝癌分期，我们主要采用的是巴塞罗那标准，基于肝癌肿瘤的范围/大小，以及肝功能的状态来划分早、中、晚期。

*巴塞罗那标准将患者分为三个主要临床分期：

a.早期肝癌（Early Stage）：单个肿瘤小于5厘米或多个肿瘤，但每个肿瘤都小于3厘米，且没有血管侵犯或淋巴结转移。

b.中期肝癌（Intermediate Stage）：肿瘤较大或存在血管侵犯，但患者的一般健康状况较好，可以耐受局部治疗。

c.晚期肝癌（Advanced Stage）：肝癌晚期通常伴随肝功能受损，肿瘤扩散到其他器官或存在复杂的病变。

对于早期肝癌，手术当然是蕞佳选择。当然，如果患者肝功能不太好，也可能会选择其他治疗方式，比如肝移植或其他局部治疗手段。

对于中期肝癌，治疗方案取决于病灶或者说结节的数量。近期，我们对巴塞罗那标准中的b期也就是中期肝癌，做了一些详细的分类。不同患者之间，情况确实是不同的，因为这个阶段的患者往往都是多个结节灶，而结节数量非常重要。小于3个结节可分为一组，4-6个结节分为一组，大于7个结节分为一组，我们需要为他们进行针对性的治疗。

通常，小于等于7个结节的中期肝癌患者，我们选择肝导向的局部治疗其实效果是非常好的。但7个以上结节的患者，则在局部治疗的基础上，需要增加一些全身药物治疗。

对于晚期肝癌，则需要以全身药物治疗为主，比如免疫治疗、靶向治疗等等。

总体来说，肝癌分期的主要价值，在于明确或预测患者预后，然后帮助患者得到个性化的诊疗方案制定，之后在临床上实施。

3、晚期肝癌的一些重磅临床试验

我想为大家分享一些关于晚期肝癌的重磅临床试验：

其一是3期临床试验IMbrave150，该试验采用PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗联合抗血管药物贝伐单抗治疗晚期肝癌，对比的是老药索拉非尼。结果显示，免疫+抗血管组合的ORR（肿瘤大幅缩小或消失的比例）达到了30%，患者的肿瘤无进展生存期为6.8个月。数据明显比索拉非尼好。

目前该组合方案在美国已被广泛应用。

另外一个3期试验叫做HIMALAYA，该试验中主要是测试CTLA-4免疫检查点抑制剂曲美木单抗联合PD-L1免疫检查点抑制剂德瓦鲁单抗，试验结果也是阳性的，说明对患者有效。使用这个方案，虽然没有改善患者的肿瘤控制时长，但患者总生存期是有所改善的，因此该方案也获批了。

在美国接受晚期肝癌治疗的大多数患者中，特别是那些患有高肝功能评分和食管静脉曲张出血风险的患者，通常会使用曲美木+德瓦鲁的双免疫方案进行治疗。

还有一项叫做COSMIC-312的3期临床试验，该试验用的是阿替利珠单抗联合抗血管药物卡博替尼。虽然在无进展生存期方面优于老药索拉非尼，但总生存期并没有改善，因此该试验失败了。

4、晚期肝癌的整体治疗思路

对于晚期肝癌，如果患者有免疫治疗相关禁忌症，那么我们通常会选择抗血管药物乐伐替尼；如果患者没有免疫治疗禁忌症，那么就会考虑使用阿替利珠单抗联合贝伐单抗组合方案；如果患者有抗血管生成药物的禁忌症，则可以考虑双免疫治疗方案；如果患者不适合双免疫，则考虑使用德瓦鲁单抗单药治疗。

乐伐替尼属于小分子酪氨酸激酶抑制剂的抗血管药物，目前此类药只有两种适合肝癌患者一线治疗：索拉非尼和乐伐替尼。二者带给患者的总生存期其实相似，不过乐伐替尼在平均无进展生存期方面可能更好一些。毒性方面，二者有一定差异。

目前在此类药物中，美国给肝癌患者的一线治疗还是更多用乐伐替尼而非索拉非尼。

再说二线治疗（一线治疗失败后的治疗）。如果一线治疗中，患者使用乐伐替尼或者阿替利珠单抗联合贝伐单抗后，疾病进展了，那么患者可能的选择有三种，分别为瑞戈非尼、雷莫芦单抗和卡博替尼。其中，雷莫芦单抗往往会用在AFP（肝癌的肿瘤标志物）大于400的患者。这三种二线药物的有效率确实比较低，而且能给患者带来的生存率其实是类似的。

如果一线治疗选择乐伐替尼，那么患者后续可考虑免疫治疗，比如帕博丽珠单抗、纳武单抗联合伊匹单抗。

在IMbrave150研究中我们可以看到，阿替利珠单抗联合贝伐单抗带给患者的平均生存率提高了34%左右，因此该组合方案是目前的标准治疗。

在HIMALAYA研究中我们可以看到，双免疫组合（德瓦鲁+曲美木）、以及单免疫疗法（德瓦鲁），都要比索拉非尼的效果更好，因此这两种免疫疗法也可以考虑作为备选一线疗法。

还有一个叫LEAP的临床试验，研究了帕博丽珠单抗联合乐伐替尼vs单药乐伐替尼或索拉非尼的治疗效果。结果显示，组合方案未能改善患者的平均总体生存期，所以该疗法在肝癌的一线治疗中尚未获批。

总之，目前根据NCCN指南，晚期肝癌患者如果一线用乐伐替尼/索拉非尼这些药，则二线往往考虑使用免疫治疗；如果一线用的是免疫治疗，则二线可能会考虑乐伐替尼等。

5、非酒精性脂肪肝和肝癌的关系

此前的一项临床前研究中，我们发现给源自非酒精性脂肪肝的肝癌小鼠使用PD-1免疫治疗，并没有逆转肿瘤生长。

这个结果表明，免疫治疗可能对非酒精性脂肪肝导致的肝癌疗效相对不那么理想。

而另一方面，病毒相关（比如乙肝、丙肝）因素引起的肝癌，对免疫疗法反应更好。

我必须指出，现在还不能轻易下结论说，非酒精性脂肪肝导致的肝癌，使用免疫疗法就一定不行，因为还需要更多可靠的数据来支持此观点；但这个临床前研究的数据，还是能带给我们一些启发的。

6、胆管癌和胆囊癌

肝胆系统癌症中，除了肝癌，还有肝内胆管癌、肝门胆管癌、肝外胆管癌以及胆囊癌四种癌症。在美国，胆管癌和胆囊癌比较少见，不过在亚洲相对多一些。

胆管癌，尤其是肝内胆管癌，其诊断标准有一点不太一样，通常需要更多的检查——通过免疫组织化学标记和良好的病理检查来确定的，不需要太多复杂的测试。不幸的是，在患者出现症状和得到蕞终诊断之间，往往会存在很长时间延迟，因为患者可能会经历许多不必要的检查。这种延迟会对治疗和预后产生负面影响。

因此加强肝癌的早期有效筛查和诊断，非常重要。

7、晚期肝癌的化疗

2020年以前，实际上肝癌领域并没什么得到FDA批准的新药。而在过去2年间，已经陆续有5个药物获得批准，显然，现在的药物研发速度非常快，这毫无疑问是好消息。

在化疗方面，晚期肝癌的标准治疗通常包括吉西他滨（gemcitabine）和顺铂（cisplatin）的化疗。

通过研究我们发现，吉西他滨联合顺铂的组合方案，能给患者提供相较于单药化疗方案大概提高1年左右的生存期优势。在全世界大部分地区，该组合方案依然是标准治疗。

为了进一步提高化疗效果，我们尝试给该方案添加第三种药物，如白蛋白紫杉醇、索拉非尼、Napabucasin（BBI-608，一种癌症干细胞抑制剂）。研究发现，增加了新的药物后，患者生存收益没有明显增加，这说明给标准化疗方案再加药，意义也不大。

不过在去年，我们发现在经典化疗方案中，加上免疫治疗后，随着时间推移，患者的生存有了一定的提升。具体来说是德瓦鲁单抗联合顺铂+吉西他滨方案。不加免疫，患者的2年生存率只有10%左右，而加入德瓦鲁单抗后，该数据变成了25%。

同时，加入免疫的方案毒副作用也没有明显增加，耐受性还是非常好的。

曾有这样一个案例：一名伴有黄疸、胆道梗阻的62岁患者，其胆囊位置有一个巨大肿块，淋巴结也有肿大。经过基因检测显示，该患者携带有BRCA2的体细胞基因突变。

基因检测结果表明，该患者可能患有胆囊癌或其他与BRCA2相关的恶性肿瘤。为他使用德瓦鲁单抗+顺铂+吉西他滨的组合方案1年多以后，该患者肿瘤明显缩小。目前，长达一年半左右的时间，他的病情都非常不错，生活质量也很好。

类似的研究还有帕博丽珠单抗联合化疗，结果也是相似的，比单纯化疗效果更佳。以上都可以说明，晚期肝癌一线治疗加入免疫药物，是一个不错的策略。

8、胆管癌的靶向治疗和相关基因突变

头一个基因突变叫IDH1，大约20%的胆管癌患者会携带它。研究显示，IDH1靶向药用于二线治疗胆管癌患者，比仅提供支持性治疗，能改善患者的无进展生存期。

第二个突变叫FGFR，它在大约10%到15%的患者中存在，特别是年轻患者和胆管癌女性患者中容易出现。

FGFR融合型胆管癌领域的头一个研究，使用了名为Infigratinib的靶向药，该药二线治疗患者展现出了很好的肿瘤稳定或缩小反应。

类似的研究结果也出现在了另外一款FGFR靶向药——Pemigatinib的研究中，该药也已经获得了美国FDA批准。

还有蕞近获FDA批准FGFR2靶向药Futibatinib，该药拥有高达40%的肿瘤反应率，非常厉害。当然，这款药的副作用也需要警惕，会给患者带来皮肤、指甲、眼睛等的损伤。

第三个突变叫HER2，大概15%的患者会携带这种突变。几年前我们做过一个试验，使用HER2靶向药曲妥珠单抗加帕妥珠单抗治疗HER2扩增的胆囊癌，结果显示23%的患者肿瘤有缩小。

另一个正在开发的药物是一种叫Zanidatamab的双特异性抗体。在研究中，我们观察到它的有效率更高，让超过40%的患者肿瘤缩小了，且有效持续接近1年。这也是今年ASCO（美国临床肿瘤学会）大会上公布的一个重磅研究。

还有一项日本的研究显示，新一代HER2靶向药图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗胆管癌，反应率也超过了40%（虽然样本量较小）。

通过以上众多研究可以看出，胆管系统的肿瘤有许多靶向治疗的可能性，因此基因检测也是非常重要的。包括现在特别火的抗体偶连药物DS-8201，它对HER2有扩增的患者疗效也非常好。

9、肝癌的前沿放疗

尽管放疗在治疗肝癌中并不常见，但这些是针对所有肝癌患者的。而对于肝内胆管癌患者，接受了消融放射治疗、质子治疗或高剂量调强放疗（IMRT）的患者，某些人的平均总生存期延长了4年之多。

我们团队进行的一项研究显示，在经过高度筛选的特定不可手术切除的肝癌患者中，使用高剂量的质子治疗，让他们的平均总生存期超过了4年。

重要提示：本文涉及医疗方面的任何分享内容仅供参考，具体治疗请务必谨遵医嘱

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