Mayo Clinic：同样是晚期肺癌，为何有人一针见效、有人无感？

有的晚期肺癌病人，打了免疫治疗之后，肿瘤一路缩小、几年都不复发；但也有人同样用药，却几乎“毫无反应”。

同样是肺腺癌，同样是免疫检查点抑制剂，为啥命运差这么多？

美国Mayo Clinic新发表在Cell Reports的一项研究，给出了一个很有意思、也很“反直觉”的答案：关键，竟然在于一个基因只缺了一半，以及一群被叫做“僵尸细胞”的衰老肿瘤细胞。

（来源：Mayo官网）

今天，我们就来拆解拆解这个事。

肺腺癌是常见的肺癌类型，大约占全部肺癌的 40%。现在常用的免疫治疗——免疫检查点抑制剂（如 PD-1/PD-L1 抑制剂），已经成为晚期非小细胞肺癌的一线标准治疗之一。

问题在于：大概只有一部分患者会出现“持久缓解”，还有相当一部分人几乎看不到效果。

临床上，我们现在主要用几点来“猜”谁更可能受益：

但这些指标远远不够精确——依然有“PD-L1表达很高但没反应”“PD-L1表达不高反而效果很好”的情况。所以，全世界都在找更好的“免疫治疗受益预测标志物”。

Mayo Clinic这次，就盯上了一个叫PRKCI的基因。

（来源：摄图网）

PRKCI是一个参与调节细胞生长和信号传导的基因，以往研究发现，它在许多肺腺癌里像个“油门踏板”，一旦被放大或激活，就会推动肿瘤生长，还会抑制免疫系统，让免疫细胞不敢靠近。

但Mayo团队发现一个奇怪现象：大约20%的肺腺癌患者，肿瘤里的PRKCI基因不是“踩油门”，而是——少了一份拷贝。人类大多数基因是成对存在的（来自父母各一份），而这些肿瘤只留下了“一份不完整的PRKCI”。

照理说，少了这个“油门基因”，肿瘤是不是就不会长？现实却是：病人依然得了肺癌，只是肿瘤表现得有点“不一样”。

这正是本研究的起点：当PRKCI只剩一份时，肺腺癌到底发生了什么？

（来源：Mayo官网）

1.肿瘤“没那么凶”了

研究团队通过小鼠模型和组织分析发现：当肿瘤细胞失去一份PRKCI后，肿瘤生长速度减慢，不再那么具侵袭性。

更有意思的是，这些肿瘤细胞的行为有点像肺在受损后用来“再生修复”的细胞——它们走的不是“疯狂增殖”那条路，而是“仿佛在修补组织”的那条路。

换句话说：这种肿瘤虽然还是肿瘤，但更接近“修复状态”，也因此更容易被免疫系统盯上和处理。

2.“僵尸肿瘤细胞”不仅没添乱，反而叫来了援军

第二个发现，更颠覆常识。

研究者发现：在这些PRKCI缺失的肿瘤中，有不少细胞处于所谓“细胞衰老（senescence）”状态——它们不再继续分裂，但也没死透，活着，却失去了正常功能，因此被戏称为“僵尸细胞”。

（来源：摄图网）

过去我们一般认为：“僵尸细胞”会分泌一堆不好的因子，加重炎症、促进肿瘤、促进衰老，是坏角色。但在这项研究中，Mayo团队惊讶地发现：这些衰老的肿瘤细胞竟然在“激活免疫系统”！

具体来说，它们会：分泌各种信号因子，像放烟花一样，向周围的免疫细胞发出“这里有问题，快来围攻”的信号。

这就带来了第三个重要变化。

3.肿瘤旁边长出“临时淋巴结”——三级淋巴结构（TLS）

在PRKCI缺失的肺腺癌肿瘤里，研究人员看到：肿瘤周围出现了很多有组织的免疫细胞团块，里面有T细胞、B细胞、树突状细胞等，排列得井井有条。

这就是所谓的三级淋巴结构（Tertiary Lymphoid Structures, TLS），你可以把它理解成——肿瘤旁边，免疫系统临时搭建的“前线指挥部+训练营”。

既往多项研究已经发现：TLS越多的肿瘤，预后通常越好，对免疫检查点抑制剂的反应也往往更好。

在Mayo这项研究中，团队看到：PRKCI缺失→肿瘤减速+出现大量衰老“僵尸”肿瘤细胞→僵尸细胞释放信号，吸引免疫细胞聚集→逐渐形成结构完整的TLS→免疫系统在肿瘤“门口”就地完成识别、激活和攻击。

这就是为什么：这类肿瘤对免疫治疗特别敏感——药物一来，已经“围在城下”的免疫大军立刻被激活，效果更明显。

（来源：摄图网）

Mayo团队总结，这项工作提示了三个可能帮助预测免疫治疗获益的特征： 

未来如果在病理和分子检测中，能同时评估这三点，就有可能帮助医生更精准地筛选：谁更可能从免疫检查点抑制剂中获益？

研究中还有一句话很关键：Mayo团队之前已经找到一种已获批的药物，可以抑制PRKCI信号通路，让原本PRKCI活跃的肿瘤，表现得更像“PRKCI缺失”的那一类。

这就带来一个非常有想象力的方向：如果PRKCI缺失的肿瘤天生更适合免疫治疗，那么能不能通过PRKCI抑制剂+免疫治疗的联合，把“本来不敏感”的肿瘤，改造成“更容易被免疫系统抓住”的形态？

Mayo Clinic（美国综合排名第一的医院）

目前这只是一个研究假设，未来需要通过动物实验、早期临床试验，才能确定这种联合策略是否真的安全有效。

这篇Mayo的研究传递了一个重要观念：决定免疫治疗效果的，不只是“这是一颗什么癌细胞”，而是“肿瘤周围的微环境有没有被调动起来”。

当PRKCI少了一半，肿瘤长得没那么急，一部分细胞进入“衰老僵尸状态”，免疫系统在肿瘤边上搭好了“前线指挥部（TLS）”，这时候再给一针免疫药，效果就更像是“顺水推舟”，而不是“孤军深入”。

对患者来说，这篇研究意味着：

在这段时间里，你能做的，是和医生保持充分沟通，了解自己肿瘤的分子分型和治疗路线，避免被“神话式故事”和“玄学体质论”带偏，在合适的节点，主动询问临床试验和前沿方案的可能性。

参考来源：

https://newsnetwork.mayoclinic.org/discussion/mayo-clinic-researchers-identify-why-some-lung-tumors-respond-well-to-immunotherapy/