解密乳腺癌中的DNA修复缺陷

时间：2020-08-28  作者：盛诺一家

乳腺癌研究联合主席，德克萨斯州贝勒癌症中心的肿瘤学专家乔伊斯博士指出，有关在乳腺癌中应用DNA修复缺乏症的研究仍处于早期阶段，但其重要性不可低估。癌症具有哪种DNA损伤修复缺陷与增殖状态和侵袭性状态一样重要。这将成为推动生物学乃至治疗的基本特性之一。当前重要的突变特征可通过下一代测序进行测试：包括同源重组缺陷（HRD）检测和APOBEC检测。

Joyce A. O’Shaughnessy, MD乔伊斯博士

早期设定

GeparSixto试验是头个评估HRD检测价值的试验之一。在该试验中，有315例早期三阴性乳腺癌（TNBC）患者接受蒽环类和紫杉类化疗（加卡铂或不加卡铂）。大约70％的患者患有HRD；在这些乳腺癌患者中，约40％为BRCA1 / 2阳性。不论是否使用卡铂，HRD肿瘤患者均比HR敏感性肿瘤患者更有可能出现病理完全缓解（pCR； 55.9％）（29.8％； P = .001）。值得注意的是，在HRD肿瘤中添加卡铂可使pCR率从45.2％增至64.9％（P = 0.025），而在HR敏感型肿瘤中添加卡铂无统计学意义。

乔伊斯博士说：“试验结果表明，我们应该为TNBC三阴性乳腺癌患者进行HRD评估，以了解他们是否需要卡铂。”

然而 ，M14-011 BrighTNess研究2的后续结果未能证实HRD是否可以作为对卡铂起反应的生物标志物。但结果显示，无论HRD状况如何，添加卡铂均可显着改善pCR。

对于卡铂和维利帕尼反应的生物标志物，I-SPY 2试验3的研究人员为了了解HRD状态的潜在细微差别，特别做了MammaPrint 70基因的High1（MP1）和High2（MP2）风险评分，在该试验的986名患者中，49％患有高危疾病，51％患有超高危疾病。

当研究人员通过MP1和MP2评分将乳腺癌患者对卡铂和维利帕尼的反应分开时，发现MP2患者的评分与MP1患者的评分相比，其pCR改善了30％以上。

乔伊斯博士表示：MP1和MP2可能是在TNBC三阴性乳腺癌中识别HRD的一种方式。将这种分析应用于BrighTNess研究将会很有意义。她还补充说，在荷尔蒙受体阳性，HER2阴性的乳腺癌患者中，将durvalumab（Imfinzi），olaparib（Lynparza）和顺铂联合进行的I-SPY 2试验的分析中也观察到相似的结果。 

转移设定

在SWOG 1416试验中，将主要转移性的TNBC三阴性乳腺癌患者随机分配为接受顺铂加维利帕尼和顺铂加安慰剂。患者分为3个群组中的1组：种系BRCA组， BRCA类组和非BRCA类组。

乔伊斯博士说，与GeparSixto试验不同，种系BRCA组中只有50％的患者HRD评分较高，其中几乎所有具有种系BRCA突变的患者均具有较高的HRD评分。在SWOG 1416中，对于具有种系BRCA突变的患者（分别为HR，0.66； HR，1.27），增加了维利帕尼，未观察到无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）的益处。

但是，在BRCA类的组中，研究人员报告说，加用维利帕尼可改善PFS和OS（分别为HR，0.53和HR，0.60）。

乔伊斯博士表示：“这是我们头一次在非种系BRCA 类组中看到，使用PARP抑制剂改善PFS和OS。” “这些结果表明，我们将可能能够在转移性环境中对TNBC三阴性乳腺癌患者的异质性进行分类，并将铂类药物和PARP抑制剂直接用于BRCA类和高HRD的患者。”

除了通过种系BRCA状态，高HRD分数和MP2来测量HRD之外，乔伊斯博士还引用了雌激素受体（ER）阳性乳腺癌患者的基础状态作为另一个候选标记。

这个概念可以追溯到NBRST Registry试验6，其中有1072例患者接受了新辅助化疗，694例ER阳性乳腺癌患者进行免疫组织化疗。然而，通过80组基因特征分析，这些癌症患者中有13％被重新分类为基础癌，而不是管腔癌。结果显示，这些雌激素受体ER阳性乳腺癌患者的pCR率和早期复发率与TNBC三阴性乳腺癌患者相似。

乔伊斯博士说：“事实证明，许多这类雌激素受体ER阳性基础癌患者均具有无功能的ER。” “他们在ER中有一个拼接的变体，使其无法正常工作，因此它是一头披着羊皮的狼。

APOBEC3B在所有乳腺癌中有约50％过度表达，并导致雌激素相关的诱变。尽管ABOBEC的突变特征在乳腺癌中的治疗意义尚不清楚。

乔伊斯博士指出：这些结果表明，对于乳腺癌患者而言，不是雌激素受体ER状态决定了化学疗法的敏感性，而是DNA损伤修复缺陷。但早期证据表明，通过抑制雌激素受体ER来开发DNA修复缺陷可能会增加癌症对DNA破坏剂的敏感性。就治疗意义而言，HRD阳性的乳腺癌被认为对DNA破坏剂（如PARP抑制剂和铂类化学疗法）反应更强。

本文编译自OncLive.com网站2020年7月31日

文章 《Deciphering DNA Repair Deficiency in Breast Cancer》

文章参考链接： 

https://www.onclive.com/view/deciphering-dna-repair-deficiency-in-breast-cancer