约翰霍普金斯|解密：「两害相权取其轻」乳腺癌转移的必备生存技能！

时间：2019-09-15  作者：盛诺一家

本文经约翰·霍普金斯医疗集团授权转载 

原标题为《解密：「两害相权取其轻」乳腺癌转移的必备生存技能！》

快 讯  

约翰?霍普金斯金梅尔癌症中心的研究人员发现，一直以来被认为是癌症转移并不需要的E-钙粘蛋白（E-cadherin），竟然是保证癌细胞生存及转移的关键。他们的研究解释了最常见的乳腺癌类型，即浸润性导管癌中的转移机制。研究发表于Nature（自然）杂志上，有望为预防乳腺癌在患者中复发带来新的方法。

研究背景

绝大多数乳腺癌和其他癌症所致死亡都是由转移引起的，因此，预防转移一直是癌症研究的关键目标。

从科学角度而言，转移分为许多不同的阶段，包括癌细胞侵入健康的乳腺组织、逃逸原发肿瘤、进入血管并在其中存活、进入新的器官，然后在肺部等远处器官中生存并播种新肿瘤。

癌细胞会在转移早期从原发肿瘤中脱离，已有大量研究重点探讨了癌细胞如何通过E-钙粘蛋白这一蛋白质在分子层级相互粘附。

E-钙粘蛋白是一种存在于上皮细胞细胞膜上的蛋白，它负责把不同的细胞“粘”在一起。此前的研究认为，如果癌细胞能够减少这种钙粘蛋白的表达，就会变得更有“活动性”，也更容易发生转移——在一些癌症中，例如在称为浸润性小叶癌(ILC)的乳腺癌类型中，清除E-钙粘蛋白的基因突变似乎也正是发生转移的关键因素。

不过，科学家们也观察到了一些例外——在一些其他类型的癌症中，例如在浸润性导管癌（IDC，最常见的乳腺癌类型，占所有乳腺癌诊断的以上）中，癌细胞里的E-钙粘蛋白得以保留甚至过度表达，这是科学家们无法解释的矛盾之处。

研究负责人Andrew Ewald博士

“我们的研究就旨在测试这种蛋白在最常见的乳腺癌亚型，即浸润性导管癌转移过程中的作用。” 细胞生物学教授、约翰?霍普金斯金梅尔癌症中心癌症侵袭和转移项目的联合总监、研究负责人Andrew Ewald博士说。

研究过程

为研究这一矛盾，Ewald和他的同事们测试了E-钙粘蛋白在浸润性导管癌的三种实验性模型中的作用，这些模型代表了人类乳腺癌的常见亚型：管腔型乳腺癌、基底细胞样乳腺癌和三阴性乳腺癌。这些不同的亚型具有不同的基因表达模式和不同的平均患者预后。

他们首先测试了E-钙粘蛋白在癌症入侵期间的作用。在所有三种模型中，E-钙粘蛋白基因的缺失显著提高了癌细胞入侵健康组织的能力。例如，在小鼠模型中，产生E-钙粘蛋白的肿瘤入侵了其肿瘤边缘的6%，而不产生E-钙粘蛋白的肿瘤则入侵了其边缘的82%。

带有E-钙粘蛋白的肿瘤组织虽然会入侵周围，但速度并不算快。图片来源：参考资料[1]

减少了E-钙粘蛋白后，肿瘤组织开始疯长，变得更有侵袭性。图片来源：参考资料[1]

然而，在实验室实验和动物模型中，E-钙粘蛋白缺失妨碍了所有三种乳腺癌模型中的所有其他生物学转移阶段。

表达E-钙粘蛋白的癌细胞（紫色）相比缺乏E-钙粘蛋白表达的癌细胞（绿色）更容易转移。图片来源：参考资料[2]

他们发现，无E-钙粘蛋白的细胞在迁移时会丢失，并且在脱离原发肿瘤后的每一步中都会发生大量死亡。Ewald称，极少数成功迁移并存活下来的细胞并没有在新器官中增殖，并且极少会形成新的肿瘤。

他说：“我们的研究表明，即使在理想的实验室环境中，转移过程的效率也似乎非常低。”大约99%脱离原发肿瘤的细胞会死亡并且从未形成新的肿瘤。

研究评价与展望

在《自然》杂志的专文评述中，这一发现被认为是“令人惊讶”的，原因在于“从未有人发现E-钙粘蛋白能够协助转移的癌细胞，让它们更容易生存”。

这项研究向我们揭示了E-钙粘蛋白的功能复杂性。在不同的情况下，它扮演了不同的角色。如果没有生存压力，癌细胞就会减少这种蛋白的表达，让自己更具侵袭性，从而促进癌细胞在局部疯狂生长。如果存在生存压力，癌细胞就会多表达这种蛋白，让自己活下去。

E-钙粘蛋白介导的癌细胞之间的粘附连接（图示白色条部分）可以促进癌细胞在转移性扩散期间的存活。图片来源：?Brittany C. Bennett 2019

“我们未来的研究着眼于探索如何靶向与E-钙粘蛋白相关的存活信号，防止发生转移，从而挽救患者的生命。”Ewald说。

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编辑：Joan Liu

资料来源：

[1] Veena Padmanaban et al., (2019), E-cadherin is required for metastasis in multiple models of breast cancer, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-019-1526-3

[2] Roger R. Gomis, (2019), Survival skills ensure that cancer spreads, Nature, DOI: 10.1038/d41586-019-02570-z

[3] 乳腺癌细胞在癌症转移过程中以“相互粘附”的方式在体内扩散https://www.hopkinsmedicine.org/international/chinese/news-releases/breast-cancer-cells-stick-together-to-spread-through-the-body-during-metastasis

[4] 这个蛋白，多了促进肿瘤转移，少了会让肿瘤疯长！https://tech.sina.com.cn/d/f/2019-09-05/doc-iicezueu3528783.shtml