肺癌ADC药物浪潮已至，这几款前沿药不容错过！

发布时间：2023-07-18 作者：盛诺一家更新时间：2023-07-21

摘要

随着抗体偶连药物（ADC药物）成为肺癌标准治疗的一个重要部分，如何确定谁能从此类前沿药物的治疗中受益更多，已成为了临床医生面临的新挑战。

来源：摄图网

关键信息如下：

1、目前，肺癌已有1款ADC药物获FDA批准上市，2款ADC药物被授予突破性疗法认定。可以预见，未来肺癌患者将有大量此类前沿药物可用。

2、随着ADC药物的不断涌出，临床医生需要对此类药有更深入地理解，以便在治疗患者时，帮助他们精准用药，同时尽可能降低副作用。

3、在研的一些肺癌ADC药物的疗效数据很不错，比如DS-1062联合帕博利珠单抗，让38%的肺癌患者肿瘤大幅缩小或消失。

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“ADC药物的基本理念是，其中的抗体能与肿瘤细胞表面的抗原靶点相结合，之后负责战斗的有效药物被释放，从而摧毁肿瘤细胞。”莱维医生说。

ADC药物由抗体、连接子和小分子细胞毒性药物组成。抗体负责与肿瘤细胞上的抗原靶点结合；常见的ADC靶点包括HER2、TROP2和HER3，还有一些其他新型药物正在研发中，可靶向CEACAM5、MET、DLL2和其他靶点。

连接子负责连接抗体和细胞毒性药物，并帮助维持药物的稳定性，并有助于将抗癌药物释放到肿瘤细胞内。

ADC药物装载的抗癌药，是一种细胞毒性化合物，例如抗微管蛋白药物或拓扑异构酶I抑制剂。

“然而，实际上我们对此类药物的了解情况并不那么清晰，可能还存在其他机制，比如‘旁观效应’，”莱维说道。“肿瘤细胞上的抗原表达可能无法预测这些药物的实际反应。因此，这些药物可以进入细胞内部，并在被内吞后释放负责战斗的抗癌药，不仅杀死了实际内吞它的细胞，还杀死了旁观细胞；另一种作用机制是抗体依赖性细胞毒性，这实际上意味着这些药物不仅能与肿瘤细胞结合，还能够与免疫细胞发生作用，使这种ADC药物有潜力作为一种柔性免疫治疗药物。”

随着ADC药物获得批准单药治疗癌症，现在有很多临床试验，在评估此类药物的不同组合、不同用药顺序和不同肿瘤类别的应用。

在肺癌中，具体而言，Enhertu（DS-8201）成为了头一个获得FDA批准用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗的ADC药物。2022年8月，该药物获得了加速批准，用于治疗先前接受过系统治疗、且携带HER2突变的不可切除或转移性成年肺癌患者。

随后，另外两个ADC药物获得了FDA的突破性疗法认定：U3-1402和ABBV-399。这两项认定分别在2021年12月和2022年1月授予。莱维表示，预计到2023年底，还将有另一种ADC药物获得批准。

“我们将不得不学习如何在不同的患者中使用这些药物，并了解它们的毒副作用，以便我们可以在临床中更好地为患者减轻副作用，”他在谈到这些药物的实际应用时说道。

“它们正在迅猛地涌现。在接下来的3-5年里，我们每天都可能在临床中使用到ADC药物。”莱维补充道。

巴尔的摩约翰·霍普金斯大学医学院的胸科和I期试验项目主任、临床助理教授亚历山大·I·斯皮拉在接受采访时表示，免疫组化、FISH检测目前还不足以帮助医生清晰的判定ADC药物对患者的精准应用，他们需要有更明确的信息，比如患者需要达到怎样的表达水平，才更能从此类药物受益。

斯皮拉补充说，即使某些患者对特定靶抗原的表达非常低，这并不意味着他们不会从ADC药物获益，这进一步增加了临床处理的复杂性。他指出，在肺癌的ADC药物开发中，伴随诊断至关重要，因为即使所有患者都能从某种药物治疗中获益，但了解谁蕞可能获得蕞大收益仍然非常有必要。

在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，调查人员介绍了多个评估ADC药物在肺癌治疗中的临床试验更新结果和新的试验设计。

在1期 TROPION-Lung02 试验（NCT04526691）中，研究人员正在评估靶向TROP2的ADC药物DS-1062与帕博利珠单抗（Keytruda）和铂类化疗联合治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效。

结果显示，数据截至2023年4月7日时，接受DS-1062联合帕博利珠单抗治疗的患者（n = 61）的总体缓解率（ORR）为38%，疾病控制率（DCR）为84%。

此外，接受DS-1062和帕博利珠单抗（n = 71）联合铂类化疗的患者实现了49%的ORR和87%的DCR。

在安全性方面，接受这两种联合疗法或联合疗法加化疗的患者中，大多数人出现了治疗相关的不良事件（TEAE），分别为97%和100%。此外，分别有53%和76%的患者报告了3级或更高级别的TEAE。两组患者都出现了药物剂量减少、停药、患者死亡等问题。

一种新型的ADC药物MYTX-011——可靶向cMET的ADC药物，正在进行1期MYTX-011-01试验（NCT05652868）。这项初期人体试验将研究MYTX-011在晚期非小细胞肺癌患者中的安全性和疗效。试验将确定2期推荐剂量和初步的抗肿瘤活性。该试验的招募目前正在进行中。

“MYTX-011的设计本质上是为了靶向多种肿瘤类型，”斯皮拉说道。“我们希望它能够带来一种新的作用机制，以靶向难治性癌症。有趣的地方在于，它有望能够作用于MET低表达的肿瘤，这在HER2阳性肿瘤（如Enhertu）中已经得到验证，即药物可以在抗原表达水平不是非常高的部位结合并导致肿瘤细胞死亡。”

另一种靶点为cMET的ADC药物ABBV-399正在进行2期研究（NCT05513703）。这个创新药物将在未经治疗的晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌成年患者中进行研究，这些患者需要具有MET扩增。

“ADC的未来光明无限，”莱维说道。“我们对这些药物还只有初步的理解。下一代的ADC药物将涉及几个方面。首先，它将涉及到更复杂的单克隆抗体，不仅可以与肿瘤细胞上的一个抗原结合，可能还可以与两个抗原结合，或与肿瘤细胞上同一抗原的不同表位结合。此外，ADC药物还将有新型的药物载体。虽然我们现在使用的载体非常强效，但也具有不小毒性。因此，未来的发展方向将是生成更为复杂的单克隆抗体，以及可能更强效但更有选择性的抗癌药来作用于肿瘤细胞。”

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参考来源：

https://www.onclive.com/view/despite-diagnostic-challenges-adcs-are-poised-to-expand-treatment-options-in-lung-cancer

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