肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL）的临床研究回顾

时间：2022-10-28 作者：盛诺一家

导读

TIL，全称肿瘤浸润淋巴细胞疗法，是近年来的热门免疫疗法之一。

癌细胞具有强大的免疫逃逸功能，通过多种方式，癌细胞可以让免疫细胞无法攻击自己，甚至对自己视而不见，坐看自己疯狂增殖。前沿的TIL疗法的基本原理，简单来说就是通过筛选出战力强悍、可以发现并杀死癌细胞的肿瘤浸润淋巴细胞，之后再对它们进行增殖并回输给患者，从而起到抗癌作用。

详情请看下文

近日，佛罗里达H.Lee Moffitt癌症中心的Ben Creelan博士，回顾并分享了TIL相关临床试验数据，还解释了在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，TIL的基本治疗原理。

来源：Targetedonc官网视频截图

Ben博士：在2022年ESMO大会上，一项随机开放标签III期临床试验的数据显示，对于此前使用PD-1免疫检查点抑制剂治疗后发生进展的转移性恶性黑色素瘤患者，分别给予当前的“金标准治疗”——CTLA-4免疫检查点抑制剂伊匹木单抗治疗或TIL治疗，结果显示，两组之间无论是控制肿瘤，抑或是患者总体生存状况方面，都存在显著差异。

自2011年伊匹木单抗击败达卡巴嗪成为金标准后，我们一直认为转移性恶性黑色素瘤患者的二线治疗金标准，是伊匹木单抗无疑。然而，新的研究让我们看到，TIL击败了伊匹木单抗，让此前PD-1免疫治疗失败的患者，有了更强大的疗法维持病情稳定。

在晚期非小细胞肺癌中，长期以来二线或三线治疗的效果都不如人意。如此前被认为有效的化疗药多西他赛毒性很大，只能维持4-5个月的肿瘤不进展，而让肿瘤客观缓解的概率还不高。在这样的背景下，TIL的表现真的令人很兴奋。

在恶性黑色素瘤TIL临床试验的患者中，一部分患者的生存曲线正在趋于平稳，他们生存期超过了一年。在非小细胞肺癌当中，我们看到了类似的趋势。我认为，这种高回报伴随高风险的治疗机会，会吸引很多医生和患者的关注。归根到底，这是非常令人振奋的，因为从历史上看，从来没有什么新疗法，真正击败过自1999年以来一直存在的二线多西他赛治疗金标准。

关于非小细胞肺癌患者TIL的利弊，毫无疑问，TIL的主要优势，是高度个性化的疗法，因为要取得患者自己的免疫细胞，治疗自己的癌症，更加适合自己。当然，缺点也很明显，那就是风险。

比如TIL治疗中，白介素2、化疗这些必要手段，可能导致长时间的血细胞减少，如一周或两周；TIL和白介素2联合治疗，可能会导致细胞因子风暴，引起发烧、寒战，可能会持续数小时甚至数天；白介素2还可能引起患者发生毛细血管渗漏综合征等等。因此，TIL疗法确实是有风险的。

当然，高风险高回报，就像CAR-T疗法一样，如果患者得到良好的护理，坚持撑过去，那么通常患者的治疗效果会很不错。事实上，我们已经有标准的操作程序和训练有素的工作人员，来处理CAR-T疗法的副作用，我们期望TIL治疗也能有同样的保障。

目前正在开发应用于晚期非小细胞肺癌的TIL疗法有很多，如LN-145，它是Lovance的经典产品，也是走的更远的，有两个主要临床试验正在探索这款药。另外还有一款COM-20的试验，数据尚未报告出来，但该试验在其他研究队列（如黑色素瘤）中，显示出了非常高的有效率，我认为这很值得期待。

还有LUN-202这项II期试验，会给先前PD-1、化疗耐药进展的患者，二线使用TIL治疗。这个研究也值得期待，因为二线非小细胞肺癌治疗如能获批，TIL将取代多西他赛成为新的二线金标准。

我们的下一个试验是DELTA-2（1/2期），该试验招募了先前PD-1、化疗后进展的非小细胞肺癌患者，有趣的是，该试验不拒绝携带癌驱动基因（如EGFR、ALK等）的患者。

这项研究的赞助方Instil Bio，正在从患者身上取得肿瘤并冰冻保存它们，然后在患者需要时，就可以临时生产TIL细胞，这样的方式更加便利，但缺点是也许冷冻保存的肿瘤产生的TIL活力更小，成功率更低。

关于TIL和免疫检查点抑制剂的联合使用，目前，ITIL-168正在作为恶性黑色素瘤的单一疗法被研究，DELTA-2试验则是TIL联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗使用，主要用于先前PD-1治疗耐药的患者。这样做的理由，是如果不增加PD-1，TIL可能会迅速被消耗尽或被肿瘤微环境抑制。这项试验招募的主要是肺癌、头颈部癌和肾细胞癌。

还有一项ITIL-306研究，是给TIL添加了CoStAR共刺激性抗原受体。这种基因修饰让TIL独立于白介素2可以单独生长，这对于减少治疗副作用有帮助。

目前，有一些数据表明，单独给予TIL和TIL联合PD-1，两种方法似乎并不一定有协同作用。不过这些都属于临床前数据。比如在Lovance COM-202临床试验中，患者此前已经过2-3个疗程的TIL治疗后进展，肿瘤缩小或消失的概率为21%，持久性并不太理想。然而，当TIL结合PD-1后，我们看到了更强的疗效信号。这可能与TIL具体类型有很大关系。

有一种趋势是，患者使用PD-1/PD-L1抑制剂的时间越长，TIL就越弱。所以等到PD-1等免疫治疗进展再用TIL可能时机并不理想。我认为对于TIL，良好的使用时间，应该是疾病负担较轻之时，这样人体的免疫系统有更多机会根除残留肿瘤。