16个问题，5分钟，哈佛专家详解肺癌靶向药使用常见误区！

时间：2021-06-11  作者：盛诺一家

本周二，美国哈佛大学医学院肺癌专家Rabin博士在盛诺直播间，为国内肺癌患者带来了一场肺癌靶向治疗的专场直播。

直播中，Rabin博士细致讲解了靶向治疗的大量内容，如靶向药适合哪些患者、基因检测该如何做、靶向药如何选择、靶向药耐药后怎么办、靶向药的联合治疗等，可谓干货满满。

更难得的是，不少患者、家属长期对靶向治疗的误解也终于在专家指导下“拨乱反正”了。

为帮助错过本期直播或没听完全听懂直播内容的病友，能充分了解到相关知识，小编整理出了直播过程专家给出的所有知识点，以供大家参考、学习。

 直播精华整理

Rabin博士：并非如此。虽然肺腺癌患者的确有更大可能用上靶向治疗，但包括肺鳞癌、小细胞肺癌和大细胞肺癌患者群体中，尤其是不吸烟的患者，仍有一定概率存在靶向药对应的基因突变，可以靶向治疗。

比如说肺鳞癌，可能存在ROS1、MET、ALK等突变；又比如说小细胞肺癌患者，如果是由非小细胞肺癌转化而来，又不吸烟，那么也有靶向治疗的可能性。

Rabin博士：目前美国正在扩大肺癌患者基因检测的人群范围，这有益于发现更多具有EGFR、ALK等常见靶点的患者。

除了确定靶点，基因检测还能帮助医生根据患者的肿瘤突变负荷、PD-L1表达等来引导后续的免疫治疗策略。

总之，肺癌基因检测，能帮助医生能更清楚的了解每一位患者肿瘤的特殊“指纹”，更好地指导治疗。

Rabin博士：肺癌基因图谱中，目前有EGFR、ALK、ROS1、HER-2、MET、RET、BRAF、NTRK融合、KRAS九大核心靶点。

虽然全基因检测检出的突变，可能与靶向药相关的并不多，但除了匹配药物，基因检测还有一些其他用途。

比如帮助医生分辨同一患者携带的不同肿瘤，是同一类（原发灶和转移灶）还是完全不同的肿瘤（原发灶和第二原发灶）。

又比如，一些不可靶向治疗的突变，有时可以引导医生判断患者是否适合某些临床试验，这对于标准疗法已无效的患者很有意义。

还有我们偶尔会发现患者具有FGFR、PIK3CA、CDK4/6等基因突变，这对治疗也是有一定意义的。

Rabin博士：并不会。比如说我曾遇到的一位肺鳞癌患者，他携带有ROS1突变，使用靶向治疗后，效果和肺腺癌一样好。

对于肺癌患者来说，靶向治疗的疗效，主要在于癌症的驱动基因突变，而非具体亚型。因此只要存在可靶向的突变，理论上都有机会获得良好的疗效。

Rabin博士：目前没有证据证实它们与靶向治疗的疗效、耐药期相关。不过对于PD-1等免疫治疗，PD-L1表达和肿瘤突变负荷(TMB)确实有一定相关性。

比如说PD-L1表达为阴性，但TMB高，则起效结果可能高；但如果PD-L1表达为阴性，且TMB低，则可能说明起效几率低。

Rabin博士：我不会把它当成日常临床制定方案的决定因素。但如果一个肺癌患者同时可用两款各方面都较为相似的化疗药物，难以判定哪一个更好时，我可能会参考一下该项目。

基因检测里的“化疗敏感/不敏感”，并非来自于临床试验数据，而是基于假说。

Rabin博士：我们仍在学习、研究如何更好地将靶向药应用于肺癌患者的术前、术后治疗。目前在临床上，靶向辅助治疗用在EGFR突变患者群体中多一些。

除了EGFR突变，其他靶向药的相关研究也不少。比如我的一位IIIB期ALK突变患者，在完成根治术后，我和他探讨了关于术后靶向治疗是用于预防复发的可能性。虽然目前尚未有此类相关数据，但符合“医学逻辑”，于是后来他尝试了这种维持治疗。

又比如说，很多携带EGFR/ALK突变的患者，他们的肿瘤很大，我可能会考虑术前给予靶向治疗缩小肿瘤，让手术做的更容易些，同时观察能否降低复发风险；还有PD-1免疫治疗在术前的辅助治疗应用，一些研究的结果也显示不错。

Rabin博士：对于靶向治疗的优选路径，EGFR突变这部分已经比较明确，但ALK突变比较复杂。

因为在EGFR突变患者中，奥希替尼具有明显优势。相较一代、二代各类靶向药，该药在无进展生存期、毒副作用及入脑效果等各方面都更好，因此作为优先选择是没问题的。

在ALK突变患者中，目前获批药物一共5个，分别为克唑替尼、阿来替尼、色瑞替尼、布加替尼以及劳拉替尼。

目前，关于ALK的优选治疗路径我们仍然在研究，因为它们都已获FDA批准作为一线治疗，但在临床试验中，后面四种药物对照疗效的都是克唑替尼，它们相互之间却没有直接比较过。

在我看来，阿来替尼是款不错的药物，它的效果与EGFR突变患者群体中的奥希替尼很类似，在生存期、副作用各个方面都很优秀，因此在临床中，一线选择它会比较多。

相比之下，劳拉替尼虽然在ALK靶点的覆盖选择上更广泛，但副作用相对阿来替尼要大很多，因此可以考虑作为阿来替尼耐药后的备选。

Rabin博士：不同患者耐药后，会因为不同的耐药机制而有很大差异，因此没有固定的答案。通常，我会建议患者进行穿刺活检，再次进行病理检查和基因检测，以了解具体的耐药机制。

比如ALK突变患者，使用阿来替尼耐药后，很可能出现MET突变，那么就需要更换对应靶向药。

又比如说，同样的肺腺癌EGFR突变患者，奥希替尼靶向治疗耐药后，可能会出现C797突变、KRAS突变、BRAF突变、MET扩增等很多可能，也可能出现腺癌转为鳞癌、腺癌转为小细胞肺癌等，不同的情况需要不同的应对方式。

如果后续无法进行任何靶向治疗，那么患者可以考虑化疗或参加临床试验。如果选择参加临床试验，必须要有对应的靶点，否则无法入组。 

Rabin博士：NCCN指南中，有很多不同的靶向组合疗法，都已经获批一线使用。一些药物比如抗血管药物贝伐单抗，虽然尚不能确定加上它一定会有很好的效果，但很多医疗机构会考虑加上。

这种靶向联合抗血管药物的方案，在中国用得比较多，但在美国相对少一些。比如在丹娜法伯癌症中心，医生可能会觉得在肺癌上，该药效果并不那么强，所以联合用药会比较少。

关于靶向联合化疗，我们更多会用于单独使用靶向药出现耐药后。

比如说某个存在脑转的肺癌患者在使用奥希替尼治疗时出现局部耐药，肺部原发灶开始进展，但脑部转移灶仍然稳定。此时为了继续控制住脑转，同时压制肺部肿瘤，我可能会考虑奥希替尼联合化疗。

但如果该患者的原发灶和脑转灶都已发生进展，则我可能会考虑停用奥希替尼，避免患者承受没有意义的副作用。

Rabin博士：这个方向的临床试验确实有，比如奥希替尼联合化疗的一线治疗临床试验。但很明显，方案里多用一种药物，患者承受的副作用也一定会增大。

我认为靶向治疗、化疗都是很好的疗法，但一开始就将所有很好的药物都用掉，后续选择可能会少一些。

在临床上，有很多患者单独使用靶向治疗的效果就非常好，能够稳定很多年病情。而目前联合化疗这方面的数据仍然比较有限，为了尚不能确定的“更好疗效”，让患者承担上述两点风险，我认为没有必要。

Rabin博士：我们也有一些这方面的尝试和临床试验。

比如对一些已发生脑膜转移且尚未使用过靶向治疗的EGFR突变肺癌患者，我们在一线治疗中直接给予两倍剂量（160mg）的奥希替尼治疗。但结果显示，160mg组和80mg组的治疗效果并不存在明显差异。

另外，还有临床试验对不可耐受80mg奥希替尼治疗的患者，调整到40mg用药，结果显示也没有明显疗效差异。

因此，我不建议肺癌患者奥希替尼耐药后将2倍剂量用药作为常规治疗方式。

Rabin博士：我认为NCCN指南也好，其他指南也好，对于患者的一线治疗（和二线治疗），尤其是在可选药物方面会更有帮助一些。指南会为患者提供多种多样的治疗选择，且往往很有弹性。

到了三、四线治疗，医生的治疗方案选择往往自由度更高一些。但必须强调，这种自由不是说医生可以随便试各种药。

医生即便不完全按照指南，也必须根据患者的个性化情况、如基因检测结果、病理结果等，按照严谨的医学逻辑，为患者制定方案或为其选择可能有帮助的临床试验。

很多时候，指南在收录新药上可能会存在一定的滞后性，所以医生制定的方案并不一定会与指南上药物一致。但医生所选的药物必须符合患者的个体情况，符合医学逻辑，要尽量有临床试验数据支持。

Rabin博士：肿瘤组织和外周血做基因检测，相对来说组织会更敏感一些，丰度可能存在差异。如果穿刺取组织的位置在淋巴结，可能会因为白细胞较多，导致丰度显示低。此外，取样本身也可能影响到丰度。

所以说，丰度高低，不是评估能否靶向治疗的关键。有无癌症驱动基因才是。当确定有EGFR21（L858R）突变，那么患者可以靶向治疗。可以考虑使用奥希替尼，有效概率会高。

当靶向治疗无效后，建议患者再次穿刺活检进行基因检测，以查看耐药基因或其他可靶向的突变。

Rabin博士：一般来说，IB期患者单独通过外科手术就有机会治愈，但有30%左右的复发风险。如果病灶在4cm以上，或者有其他高复发风险的因素，患者术前、术后都可能需要化疗辅助治疗。

如果该患者已经做完手术，可以和主治医生讨论后，使用奥希替尼辅助治疗。在我看来，即便能多降低一点点复发风险也是不错的。如果主治医生同意使用，建议使用3年。

Rabin博士：目前，如果劳拉替尼耐药，且再次基因检测显示无其他新的靶点（如MET等），我通常会建议患者化疗。

关于劳拉替尼耐药后治疗的一些临床试验正在进行中，但目前尚没有明确可以用到的新药。

以上就是本次哈佛专家直播的精华内容。

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