美国哈佛专家：如何用好免疫治疗这把“抗癌利剑”，避免严重并发症？

时间：2023-10-19 作者：盛诺一家

免疫治疗曾经被誉为“蕞有可能治愈晚期癌症的方法”，通过使用免疫检查点抑制剂等新型疗法来控制和增强人体免疫系统，可以降低癌症患者的肿瘤负担，并让部分患者获得长期缓解。但是，这些治疗通常受到治疗诱导的自身免疫不良事件的限制，造成许多副作用和并发症，且几乎影响到每一个器官系统，从轻微的皮疹、发烧，到严重的胃肠道、肺部或心脏并发症……

为了让广大癌症患者和家属对免疫治疗有更多了解和认知，近日，美国哈佛大学医学院附属麻省总医院免疫治疗专家Kerry Reynolds博士，为大家带来了“免疫治疗及其副作用”主题直播，并现场解答了广大患者朋友正在遭遇的疾病难题。

下面是本场直播的精华内容，希望对广大患者朋友有所帮助。

背景介绍：2016年-2017年，随着免疫疗法的兴起，与其相关的副作用也变得越来越明显。在这样的背景下，哈佛大学医学院附属麻省总医院综合癌症中心意识到，需要组建一个专门的团队，致力于解决这个问题。Kerry Reynolds博士就是团队中的一员。

一、

免疫检查点抑制剂的作用原理

来源：摄图网

免疫疗法具有很好的优势，在了解其潜在的副作用之前，首先需要了解免疫疗法的作用原理。

目前癌症的免疫疗法主要有以下几种：

癌症疫苗
溶瘤病毒
细胞因子治疗
过继细胞疗法
免疫检查点抑制剂

下面主要讲解一下免疫检查点抑制剂。

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免疫检查点抑制剂是过去十年间发展蕞快的一种疗法，它的应用范围非常广泛，并且疗效很好。

以黑色素瘤为例。2011年以前，治疗该疾病还仅限于化疗，但是化疗的有效率是有限的，仅为5%-20%，并且起效时间久、持续有效时间短。如果黑色素瘤有淋巴结转移，患者的平均总生存期只有1年左右。如果出现了肺转移，只能存活大约8个月。如果出现了脑转移，可能只能活4个月左右。

2011年，好消息出现了，免疫治疗药物伊匹单抗（Ipilumumab）获批上市。接受该药物治疗后，患者的总生存期提升为4-5年。

后来又有了新的免疫检查点抑制剂纳武单抗（Nivolumab），以及伊匹单抗联合纳武单抗，疗效更佳，40%以上的患者能够生存达6年以上。

该联合疗法疗效强大，可治疗多种类型的癌症。目前美国食品药品监督管理局（FDA）已批准的适应症就多达85项。未来，还将有更多的患者群体可以受益于该疗法。

免疫检查点抑制的作用原理是：人体的免疫系统每天都在工作，主要作用在于识别各种有害物质。当识别到有害物质时，会判断是来自外界还是人体自身，比如外界的有害物质细菌、病毒，人体自身生成的肿瘤细胞等。免疫细胞具有非常复杂的分子结构，即蛋白结构。比如说和T细胞相连接的蛋白，用于激活T细胞。当有外来物入侵时，人体收到信号后，便会开始激活免疫系统。与此同时还需要另一个条件，就是蛋白的参与，例如CD 28蛋白。T细胞被完全激活后，就会释放很多信号，使人体的整个免疫系统处于一个活跃的状态。

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但免疫系统是一把双刃剑，一方面需要激活，一方面又不能过度活跃，不然就会攻击人体自身的细胞或组织。这里就有了一些“刹车”装置，包括TCR、CD28、CTLA-4、PD-1等。

癌症患者需要激活免疫系统对抗肿瘤，因此需要将这些“刹车”装置给拆掉，于是就有了免疫治疗药物，通过与TCR、CD28、CTLA-4、PD-1等受体结合，使其失去抑制效果，就能成功去除“刹车”功能，激活免疫系统，从而可以攻击肿瘤细胞。

目前大约有11种已经获批上市的免疫治疗药物，分别是：

PD-1抑制剂：

Cemiplimab
Dostarlimab
Nivolumab
Pembrolizumab
Retifanlimab

PD-L1抑制剂：

Atezolizumab
Avelumab
Durvalumab

CTLA-4抑制剂：

Ipilimumab
Tremelimumab

LAG-3抑制剂：

Relatlimab

二、

免疫治疗各种副作用表现及管理

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接受免疫治疗后，患者的免疫系统被激活，一方面可以对抗肿瘤，另一方面还可能引发身体各个器官的免疫炎症反应。当然，并非所有患者都会出现相关的副作用，只是都具有潜在的风险。

有的患者可能会出现一种、两种甚至多种并发症，有的患者可能一种都没有。副作用的表现程度也有所不同，从轻度到重度，每一个患者的情况都是不一样的，需要进行不同的应对。

免疫治疗比较常见的炎症有结肠炎、肝炎、肺炎、内分泌疾病、心肌炎、肾炎、关节炎、皮肤炎、神经相关疾病、葡萄膜炎、贫血和血小板减少。

如何发现患者接受治疗后出现了并发症？

对于癌症患者来说，蕞常见的一个表现就是疲劳。

患者疲劳可能与肿瘤本身有关，也可能与免疫治疗引发的副作用有关，因此需要谨慎对待。

例如：

心脏方面出现问题，可能是心肌炎；
内分泌出现问题，可能是垂体炎、甲状腺炎、1型糖尿病、肾上腺功能不全；
肝脏出现问题，可能是肝炎；
出现风湿病相关症状，可能是多肌痛、巨细胞动脉炎；
出现神经方面的问题，可能是肌肉病和神经肌肉疾病。

免疫治疗相关的副作用是进行分级的：1级为轻度，2级为中度，3级为重度，4级为危及生命，5级为导致死亡。一般到了3级和4级就会比较严重，患者通常就需要住院治疗。

不同的免疫治疗药物，无论是单独使用，还是双免疫联合，还是免疫联合化疗，都有一定的副作用。但是如果做好管理，死亡率一般只有不到2％。

如何更好地应对副作用？

需要多个学科的综合管理。

来源：摄图网

总结：

目前免疫检查点抑制剂已经成为很多癌症的标准疗法。
免疫检查点抑制剂单药的成功促使相关联合方案不断获批。
一部分患者借助免疫检查点抑制剂收获了长期的疗效。
也应重点关注免疫治疗相关的不良事件，通常为1级或2级，但严重不良事件可能会危及生命。
还需要对副作用进行很好地管理，包括：不良事件通常在治疗的前3-6个月出现；化疗可能导致患者出现持续数周或数月的副作用；免疫治疗停药后仍可能会发生副作用等。
目前尚不明确免疫治疗副作用的发生机制。

现场提问：

1.如何知道免疫治疗是否起效？

Reynolds博士：从病人的毒性反应方面，其实可以反向反映出病人接受免疫治疗的效果。目前有很多的研究表明，如果患者出现了免疫治疗相关的副作用，恰恰证明了疗效可能更明显。如果一个患者出现了3种以上的免疫治疗相关不良事件，那么他获得免疫治疗起效的概率会非常高。

2.肺癌奥希替尼耐药后，开始接受免疫治疗，是不是副作用越大，表示抗肿瘤效果越好？

Reynolds博士：并非产生了副作用就代表效果好，也并非没有产生副作用就代表没有效果，有时治疗有效的患者是完全没有副作用的，二者之间没有因果关系。

在治疗过程中，如果患者出现了虚弱相关问题，要及时就医，例如出现气短、咳嗽等异常症状，以及腹泻、关节痛、皮肤发生变化、眼皮下垂有失重感、吞咽出现问题等。这些都有可能和免疫治疗的毒性作用相关，应及时发现、及时干预。

3.如果用激素去控制副作用，是不是会影响免疫治疗效果？

Reynolds博士：根据既往的一些回顾性研究，从历史数据来看，专门使用激素控制副作用和不使用激素的患者疗效差不多，没有显著的差别。但对于本身就需要进行激素治疗的患者，可能有效性会更高。关于这点，目前研究人员仍在进一步探究。

4.如果使用K药（Keytruda）效果很好，可以减量（一半的量）使用吗？

Reynolds博士：药物的副作用和剂量确实是相关的，疗效也和剂量相关，因此临床上使用的剂量都是经临床试验证实的有效剂量水平。但目前没有证据能够证明减量（一半的量）能够实现同等的疗效，并且减少相应的副作用。因此，即便是因为副作用需要暂停用药，管理好恢复治疗后，还是应该使用标准剂量。患者在治疗过程中一定要谨慎，绝对不能因为副作用问题轻易去降低剂量。

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