重磅！全新肺癌靶向药物面世

时间：2020-04-15 作者：盛诺一家

下面简要介绍这两种药物。（如果您对前面科普内容不感兴趣，可直接下拉到03部分的药物介绍）

关于非小细胞肺癌

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，在我国城市人口恶性肿瘤死亡原因中排名榜首。病理学上，肺癌分为鳞状细胞癌（鳞癌）、腺癌、大细胞癌和小细胞癌；除小细胞癌外，其他类型均归为非小细胞肺癌。

之所以这样区分，是因为与小细胞肺癌相比，非小细胞肺癌的癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。但因为病程隐匿，约75%的患者发现肿瘤时已处于中晚期，5年生存率同样很低，预后较差。

非小细胞肺癌约占所有肺癌的-85%，与吸烟、尘肺等关系密切。治疗上常常采用外科手术、化学治疗（化疗）和放射治疗（放疗），但患者很容易对上述治疗产生耐药，所以目前很多国际药企正在针对非小细胞肺癌进行药物研发，包括诺华和默克。

什么是MET信号？

上皮间质转化因子（MET）是癌基因，所表达的蛋白跨细胞膜，为酪氨酸激酶，具有很强的传递细胞信号功能。

激活MET的是肝细胞生长因子（HGF），HGF结合HGF受体后，与HGF受体连接的MET被激活，MET诱导下游蛋白酶信号传递，促进癌细胞增殖（图1）。目前在多种类型肿瘤组织中，都观察到HGF/MET信号通路的异常激活，并与肿瘤细胞增殖和转移密切相关。

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图1：MET细胞信号示意图（TargetedOncology网站）

绝大多数非小细胞肺癌患者MET基因第14外显子突变（图2）。MET突变造成MET在细胞膜不被降解，MET在组织细胞高表达并处于持续激活状态，进而诱导下游的蛋白酶，造成癌细胞无限增殖。

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图2：红色显示非小细胞肺癌患者MET基因外显子14突变（Targeted Oncology网站）

非小细胞肺癌患者肺肿瘤组织高表达MET蛋白，这些MET高表达的患者常常存在耐药，导致患者预后不佳。

抑制MET信号的药物研发

上面我们已经介绍了MET高表达的非小细胞肺癌患者常常对其他药物治疗耐药。

然而，临床科学家发现，很多非小细胞肺癌患者仅高表达MET，而其他癌基因的表达并不增加，这说明MET蛋白很可能是诱导非小细胞肺癌发病的仅有的癌基因，同时也提示MET是治疗非小细胞肺癌的关键靶点。

目前主要通过以下两个方法抑制MET通路：

一种是制造抗HGF或者HGF受体的拮抗性阻断抗体，这些抗体与HGF或者HGF受体结合，阻断了HGF与HGF受体之间的结合，进而阻断MET信号通路。这些抗体目前已在进行临床研究中。

另一种是应用小分子MET抑制剂抑制酪氨酸激酶活性及MET通路，目前主要有默克研发的Tepotinib和诺华研发的Capmatinib，这些药物现已被批准成为治疗非小细胞肺癌的关键药物。

Tepotinib：也称TEPMETKO，是默克公司研发的口服MET抑制剂，在日本被批准用于非小细胞肺癌的治疗，尤其是MET突变的患者，用量是每天两片计500mg。临床研究发现，Tepotinib对于43%的非小细胞肺癌患者有很明显的治疗效果。并且，Tepotinib的副作用轻微，包括恶心、腹泻等，患者耐受性非常好。

Capmatinib：由诺华研制，被美国FDA批准专门治疗MET突变的非小细胞肺癌患者。由于MET突变的非小细胞肺癌浸润性强，患者存在其他药物耐药，Capmatinib能有效地改善MET突变的非小细胞肺癌患者预后。研究发现，Capmatinib对68%的MET突变的非小细胞肺癌患者有效，并且药效能持续12-17个月。

展望：

MET突变与非小细胞肺癌密切相关，抑制MET活性能改善患者预后。同时临床研究发现，联合使用MET抑制剂治疗非小细胞肺癌患者，能大大降低其他治疗药物耐药的发生。未来结合MET抑制剂的联合用药治疗非小细胞肺癌，有望大大地改善患者的预后，造福广大非小细胞肺癌患者。

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作者：郭媛

盛诺一家美国分公司波士顿办事处行政主管

美国执业药学技师

毕业于四川大学华西药学院

前国内三甲医院药剂科技师

参考资料：

1. Janku F, Stewart DJ, Kurzrock R. Targeted therapyin non-small-cell lung cancer--is it becoming a reality? Nat RevClin Oncol. 2010; 7(7): 401-14

2. http://www.pmlive.com/pharma_news/novartis_lung_cancer_therapy_wins_fda_breakthrough_therapy_designation_1300897

3. https://www.emdgroup.com/en/news/tepotinib-25-03-2020.html

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