美国专家告诉你：如何提高免疫治疗效果！

时间：2018-11-14 作者：盛诺一家

本篇所有文字及图片数据均来自Cancerhealth于2018年9月17日刊载的《免疫治疗进展》，原始数据请见文末链接。

肿瘤治疗经历了外科手术、放射治疗、化学治疗、靶向治疗的漫长道路，终于迎来了免疫治疗。近几年兴起的免疫治疗，为肿瘤治疗领域带来了翻天覆地的改变。

“免疫治疗通过加强患者自身免疫系统来对抗癌症，这种尝试已经彻底改变了肿瘤的治疗方案。”加州大学旧金山分校的Lewis Lanier医生说道：“我们已经进行了多年基础研究，来探索免疫系统的工作机制。如今，我们终于可以利用这些研究成果来治疗癌症。当然，目前还只是处于起步阶段。”

Lewis Lanier，PhD，图片来自UCSF

但是，目前的免疫疗法并不适用于每一名患者或者每一类癌症。迄今为止，只有十来种免疫药物通过了审批。对于所有癌症患者而言，检查点抑制剂的有效率仅为25%。而且，当前的CAR-T疗法仅适用于血癌，如白血病和淋巴瘤等，而不适用于常见实体肿瘤。

但是研究人员正在进行多项相关研究，其中有1,000余项研究为免疫疗法联合方案。

Parker癌症免疫疗法研究所的总裁兼首席执行官Jeffrey Bluestone医生曾预测道：“对于免疫系统没有被放化疗打垮的患者，免疫治疗效果可能更好”。而且他认为“五年后，我们将见证免疫疗法在实体肿瘤中的巨大成功”。

对抗狡猾肿瘤细胞的新方法

免疫系统可以检测和破坏异常细胞，但是癌症细胞十分狡猾，可以让免疫系统检测不到自己。

T细胞是对抗癌症的主要细胞。PD-1等免疫检查点可以制约T细胞的能力，防止其对正常细胞发起进攻。一些癌症能够“劫持”这类蛋白质，伪装成正常细胞，从而逃脱免疫系统的攻击；而免疫检查点抑制剂能够戳穿癌细胞的伪装，使检查点不再制约T细胞活性，从而攻击癌症细胞。

肿瘤也有“冷热”之分

但是，免疫检查点抑制剂产生效果的前提是：肿瘤中需要有T细胞才行。

“发热”或发炎的肿瘤能够吸引T细胞前来，因此免疫检查点抑制剂的治疗效果非常好，如黑色素瘤、一些淋巴瘤，以及一些肺肿瘤、膀胱肿瘤、肾肿瘤和肝肿瘤等。

但是，对于“冷肿瘤”来说，治疗效果不这么乐观了。冷肿瘤包括大多数乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌和脑癌等，治疗效果不好，可能是因为没有足够的T细胞进入肿瘤、T细胞耗竭，或者肿瘤微环境中的某些物质抑制了T细胞的活性。

把“冷肿瘤”变成“热肿瘤”

“在T细胞与肿瘤细胞发生相互作用之前，需要完成很多步骤，而检查点阻断集中在癌症免疫周期的末期。”Cedars-Sinai医疗中心的Heather McArthur医生解释道，“我们的多数工作不仅致力于改变相关的免疫细胞，还着重改变发生这些相互作用的微环境。”

化疗和放疗是癌症的老一代治疗方案，如今它们在免疫治疗中发挥着新的作用：通过增加肿瘤炎症来改善治疗应答情况。而且一些靶向治疗，如CDK4/CDK6抑制剂和PARP抑制剂等，似乎也可以增强免疫活性。

McArthur研究团队的研究结果表明，对于转移性三阴性乳腺癌患者而言，在接受PD-1检查点抑制剂pembrolizumab联合放射治疗的受试者中，18%的肿瘤缩小；而在接受单纯检查点抑制剂治疗的受试者中，只有5%的肿瘤缩小。此外，治疗使照射野之外的肿瘤缩小，即远隔效应。研究结果还表明，CTLA-4检查点抑制剂ipilimumab联合冷冻消融（肿瘤冷冻）能够吸引更多的T细胞。

“我们正在探索能够更有效地使用检查点抑制剂的方法。”华盛顿大学和Fred Hutchinson癌症研究中心的Nora Disis医生继续说道，“如果我们在新辅助治疗中预先使用这些药物，较冷的肿瘤也可能表现出应答。换句话说，如果在癌症出现大量遗传改变之前开始治疗，则能够降低癌症抵抗免疫攻击的能力，从而使其对治疗产生应答。”

Nora Disis, MD，图片来自华盛顿大学

I-SPY 2试验发现，对于乳腺癌的女性患者而言，手术前接受pembrolizumab联合化疗的受试者，完全有效率为60%；而接受单独化疗的受试者，完全有效率仅为20%。另一项研究表明，既往接受过治疗的女性患者使用PD-L1检查点抑制剂atezolizumab后，仅7%的乳腺肿瘤缩小；而对于接受atezolizumab治疗的患者，有效率则上升至26%。

根据肿瘤亚型

制定免疫疗法联合方案

Disis是研究团队中的一员，该团队分析了隶属于33种癌症类型的1万余个肿瘤，并终确定了六种不同的免疫亚型。

“每一种肿瘤亚型的特征都不尽相同。而对于各类癌症的患者而言，如果恰好存在某种免疫基因型，则免疫效果良好。但其他肿瘤亚型的免疫效果不佳。”她继续说道，“现在，我们正在努力探索一种途径，能够根据患者的肿瘤类型制定效果更好的免疫疗法联合方案。”

一种肿瘤亚型含有大量的转化生长因子β（TGF-β）。TGF-β能够抑制杀伤性T细胞的作用，并且与癌症进展相关。

“肿瘤微环境中存在许多负性调节因子，因此只在其中获取T细胞还远远不够。”美国癌症研究所泌尿生殖系统恶性肿瘤分部的主任James Gulley医生如是说道，“考虑到它在生物学方面的各种作用，减少TGF-β可能会使免疫细胞更容易发挥作用。”

James Gulley, MD, PhD Liz Highleyman

Gulley研究团队正在研究实验性药物M7824的效果，该药物能够联合抗PD-L1单克隆抗体和TGF-β捕获剂。在一项小型研究中，12名人乳头瘤病毒阳性的癌症患者中有5名出现肿瘤缩小。1名转移性宫颈癌的女性患者出现了完全应答，而且迄今为止，已经持续了两年。M7824与检查点抑制剂联合使用时，效果可能更好。

肠道微生物也能影响免疫疗法

改变肠道微生物组或者肠道微生物的生态系统也可以影响对免疫疗法的治疗效果。

MD安德森癌症中心的Jennifer Wargo医生及其研究团队发现，对于检查点抑制剂治疗效果良好的患者来说，其肠道细菌往往具有不同的类型而且更加多样化。如果患者的肠道微生物组的情况良好，则其肿瘤中的T细胞情况也较好。此外，在出现肿瘤的小鼠中移植来自于人类应答者的粪便微生物群后，小鼠的肿瘤生长速度减慢。