您了解胰腺癌免疫疗法、放射疗法和靶向药物吗？

时间：2020-09-14  作者：盛诺一家

近年来，胰腺癌的发病率和死亡率都不断增加，已经威胁到国人的生命健康。胰腺癌被戏称为“癌症之王”，这是因为它的恶性程度较高，诊断和治疗都较为困难，预后较差，五年五年生存率不尽人意。难道对这种消化道恶性肿瘤，这的束手无策了吗？并不是！免疫疗法、放射疗法对胰腺癌的治疗都有较为明显的效果，胰腺癌靶向药物的出现让更多患者的生存质量明显提高，生存期明显延长。

胰腺癌免疫治疗策略

免疫治疗是通过激活人体自身免疫系统来对抗肿瘤的一种治疗手段。治疗胰腺癌，目前已出现多种免疫治疗策略，包括特异及非特异性免疫治疗、肿瘤疫苗、过继性免疫细胞疗法以及肿瘤因子治疗等。其中特异性免疫治疗及肿瘤疫苗在胰腺癌的治疗中较为成熟。

特异性免疫治疗

 目前，特异性免疫调节剂应用广泛的是免疫检查点阻断剂，主要包括CTLA-4及PD-1、PD-L1等分子的研究，这些分子可以在不同程度不同方面减弱免疫应答反应，导致抗肿瘤免疫反应的抑制。

 抗CTLA-4抗体

目前，一些CTLA-4抗体已经在临床试验中得到了测试。ipilimumab可以与CTLA-4结合，阻断T细胞的抑制作用，产生细胞毒性T淋巴细胞来增强抗癌的免疫反应。在2010年一项II期临床试验中，27个晚期胰腺癌受试者接受一个疗程的ipilimumab治疗，有患者产生了延迟性肿瘤衰退反应。前期的一些临床数据表明，ipilimumab结合粒细胞巨噬细胞集落刺激因子疫苗“GVAX”能够产生协同效应，使患者获得更长的生存期，因此该种联合治疗方法值得在胰腺癌中进行进一步研究。

抗PD-1抗体

PD-1表达于活化T细胞及调节性T细胞等免疫细胞表面，在胰腺癌肿瘤微环境中以及在胰腺癌的外周血中，PD-1分子诱导T细胞凋亡，增强免疫原性，促进肿瘤生长。也就是说，阻断PD-1将导致免疫反应阻断，进而产生抗肿瘤免疫反应。目前，抗PD-1抗体的研究进展十分迅速，在胰腺癌治疗中，人类抗PD-1药物pidilizumab、纳武单抗（nivolumab)和派姆单抗（pembrolizumab)正在进行临床试验。

抗PDL-1抗体 

 PD-L1分子在胰腺癌中的表达可用于评估肿瘤的增殖，加速肿瘤细胞致癌性及耐药性。阻断PD-L1能够显著增强免疫反应进展，并加强T细胞激活。因此，PD-L1是在肿瘤免疫治疗中增强瘤内免疫反应另一个有希望的目标分子。

胰腺癌放疗手段

1.常规放疗：分为术前放疗、术中放疗和术后放疗。

①术前放疗可缩小肿瘤体积，有利于手术切除；

②术中放疗作为一种较为安全的增加照射剂量的方式也在胰腺癌治疗中得到应用，其优势为可以在直视下照射病灶，并可以人为地将正常组织移出照射野，照射剂量和范围易于精确掌控，有利于保护周围器官，可降低肿瘤的局部复发率和延长患者的无瘤生存期；

 ③术后放疗的主要目的是降低局部复发率，缺点是因为定位欠精确使胰腺周围正常组织尤其是胃肠道收受到的辐射较大从而使并发症加大，二从考虑正常器官的耐受剂量出发则射线剂量不足导致局部控制效果不佳。

2.三维适形放疗（3DCRT）

不仅能使射线在三维空间形态上与靶区形状一致，而且在计划优化的条件下能更好地实现靶区边缘等剂量曲线包绕，满足临床计量要求， 符合肿瘤放疗生物学原则，而受病灶大小和形态的限制小，比常规放疗能鞥有效地减少肠胃的受量。

3.调强放疗（IMRT）

  IMRT技术的适形性更好，使正常组织受量降至更低。然而，IMRT对放疗的精确性及重复性的要求更高，这些剂量学上的优势能否转化为临床副作用的减少还有待证实，如果没有影像学的实时引导，剂量的精确投放在林临床具体应用还有很大限制。

胰腺癌靶向药物

有关胰腺癌的靶向药物和临床试验数据：

1.EGFR靶点

 厄洛替尼，一项Ⅲ期临床试验显示，厄洛替尼联合吉西他滨相比吉西他滨单药治疗，可明显延长胰腺癌患者的整体OS，其中位OS分别为6.24 和5.91 个月，一年存活率分别为23% 和17%（P ＝0.023），无进展生存期（PFS）也有所延长（分别为3.75 和3.55 个月）。另有一项研究显示，厄洛替尼联合吉西他滨治疗局部晚期或转移性胰腺癌，可使患者的整体OS 显著增加，但相关的药物不良反应也有所增加。

 西妥昔单抗（爱必拓），爱必拓对胰腺癌患者没有显著的疗效，相反其药物不良反应发生率较高。

2.HER2靶点

 曲妥珠单抗，HER2 在胰腺癌标本中的表达水平相对较低，一项多中心Ⅱ期临床试验研究显示，接受曲妥珠单抗联合卡培他滨治疗方案组与卡培他滨单药治疗组胰腺癌患者的中位OS 分别为6.9 和6.0 个月，在生存期上并无明显获益。

胰腺癌早期无明显症状，很多胰腺癌患者确诊时便已经是中晚期，治疗难度直线上升。不过随着这几年分子生物学、肿瘤免疫学的不断发展，越来越的新疗法不断涌现，让胰腺癌患者的治疗效果有了较为明显的提高。国内治疗效果不好的胰腺癌患者，可以通过盛诺一家前往海外看病，或报名参加美国的临床试验，接触更新的疗法来延长生存期，提高五年生存率。

文章来源：

  [1].Vivek Verma, Rajeev K Shrimali, Shamim Ahmad, et al. PD-1 blockade in  subprimed CD8 cells induces dysfunction PD-1+cd3 8hi cells and anti--pd-1  resistance[]. Nature Immunology, 2019: 1231-1243.

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  [3]. Vonderheide R H, Domchek S M, Clark A S, et al. Immunotherapy for Breast  Cancer: What Are We Missing?]. Clinical Cancer Research, 2017, 23(11): 2640-2646.  [4]. Rizvi N A, Hellmann M D, Snyder A, et al. Mutational landscape determines

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