抗癌“可乐组合”新研究：免疫治疗耐药后的解决方案!

乐伐替尼商品名叫乐卫马，而帕博利珠单抗商品名叫做可瑞达，故两药联合也被称为“可乐组合”。

有证据表明，乐伐替尼通过抑制VEGFR和FGFR两个靶点，有助于转变肿瘤微环境，提高免疫细胞的抗癌效果。在小鼠试验中，两药联合的抗肿瘤活性，显著高于单用其中任何一种药。在临床上，该组合在包括黑色素瘤在内的几类肿瘤中，均展现出了抗肿瘤疗效和安全性。

在II期LEAP-004研究中，研究人员评估了“可乐组合”对无法手术根治、既往免疫治疗耐药进展的III-IV期黑色素瘤患者的治疗效果。

入组试验的103名患者每日服用1次乐伐替尼，外加每3周静脉注射一次帕博利珠单抗，直至疾病出现进展或患者不可耐受治疗。研究数据显示，参与试验的患者中，肿瘤完全消失和明显缩小的比例为21.4%。

此外，在入组试验的患者中，30名此前接受PD-1联合CTLA-4双免疫方案且耐药的患者，使用“可乐组合”效果更佳。他们中肿瘤完全消失和明显缩小的比例为33.3%。

“可乐组合”的治疗副作用，主要体现为高血压，另有一名患者死于治疗相关的血小板减少。总体来说，共有47名患者发生了3-5级治疗相关不良事件。

该研究的作者评论说，研究的局限在于单臂设计（所有患者使用相同方案）。正在进行的另一项III期研究LEAP-003则会直接对比“可乐组合”与单独使用帕博利珠单抗一线治疗晚期黑色素瘤的疗效数据。

在LEAP-004研究中，几乎所有亚组都观察到了肿瘤缓解。不过在此前单独接受CTLA-4免疫治疗的16人亚组中，没有肿瘤缓解发生。

另外，入组的患者无论此前是在辅助治疗还是晚期治疗阶段，无论是发生了原发性耐药（一开始就无效）还是继发性耐药（开始有效，后面无效），总体肿瘤缓解的概率都比较相似。

作者评论说，LEAP-004的研究结果令人十分鼓舞，因为免疫治疗耐药患者是一个不断扩大的群体，而目前他们耐药后的治疗选择非常有限。

从原理上看，肿瘤为实现无限增殖，需要大量异常增生的血管来帮它们不断掠夺人体能量。而异常增生的血管反过来也能助纣为虐，帮助肿瘤营造出非常适合肿瘤不断生长、四处转移扩张、抑制免疫细胞功能的肿瘤微环境，让免疫细胞成为难以杀死癌细胞的废物。

通过联合如乐伐替尼这类抗血管生成药物，有助于减少肿瘤依赖性血管生成、重塑肿瘤血管、调节肿瘤微环境，让更多被抑制的免疫细胞得到解放，从而形成与帕博利珠单抗这类免疫治疗药物的协同抗癌效应。

其实，除了比较有名气的“可乐组合”，免疫治疗联合抗血管生成药物治疗黑色素瘤的研究还有很多，比如PD-L1药物阿特朱单抗联合贝伐单抗、特瑞普利单抗联合阿西替尼、卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼等等。众多相似类型研究的出现，也说明了该研究方向前景还是不错的。

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来源：

本文编译自欧洲肿瘤学会（ESMO）官网2022年8月2日发布的《ANTITUMOUR ACTIVITY OF COMBINATION OF LENVATINIB AND PEMBROLIZUMAB IN PATIENTS WITH ADVANCED MELANOMA WITH CONFIRMED PROGRESSION ON PREVIOUS ANTI-PD-(L)1-BASED TREATMENT》，原文链接：

https://www.esmo.org/oncology-news/antitumour-activity-of-combination-of-lenvatinib-and-pembrolizumab-in-patients-with-advanced-melanoma-with-confirmed-progression-on-previous-anti-pd-l-1-based-treatment

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