什么是肿瘤微环境？由哪些细胞组成呢？

时间：2021-05-26  作者：盛诺一家

肿瘤微环境是指肿瘤发生、生长及转移与肿瘤细胞所处的内外环境。肿瘤微环境包括了肿瘤所在组织的结构、功能和代谢等部分，对于肿瘤预防和治疗都有十分重要的临床意义。不少抗癌药物就是通过抑制肿瘤生长环境，从而达到治疗癌症的目标。那么，肿瘤微环境中又是由哪些细胞构成的？T细胞、肿瘤巨噬细胞对于癌症治疗又具有怎样的指导作用呢？让我们一起了解下吧！

肿瘤微环境里的“家庭成员”

肿瘤微环境非常复杂，包含多种细胞和组分。

1） 免疫细胞：T、B淋巴细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、树突状细胞（DC）、自然杀伤细胞（NK）、中性粒细胞、髓系来源抑制性细胞（MDSC）等。

2） 基质细胞：癌症相关成纤维细胞（CAF）、周细胞、间充质基质细胞等。

3） 细胞外基质（ECM）和其他分泌分子：生长因子、细胞因子、趋化因子和细胞外小泡（EV）等。

4） 血液和淋巴血管网。

肿瘤常常利用微环境里的细胞和分子，维持一个免疫抑制性微环境，让免疫系统没法消灭它们。要消灭肿瘤细胞，常常得从肿瘤微环境着手。

靶向肿瘤微环境的各个组分——“分而治之”

肿瘤微环境中不同的细胞亚群具有不同的功能，通过多种机制影响肿瘤发展。靶向不同的细胞亚群就需要采取多样的策略，将免疫抑制的微环境转变为不利于肿瘤生长的微环境，控制肿瘤的生长。

一. T细胞

T细胞，特别是杀手T细胞，可谓是抗肿瘤免疫的中流砥柱。目前靶向T细胞的免疫治疗有两种途径，一是通过抑制免疫检查点增强T细胞的抗肿瘤能力，也就是常被提及的PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制剂疗法，二是通过强化和改造T细胞(嵌合抗原受体CAR-T，或者T细胞受体的基因编辑)来增强其抗肿瘤作用。

二. 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）

巨噬细胞是我们身体的清道夫，可以吞噬和清除细胞碎片，维持组织稳态和抵御感染。而在肿瘤微环境中，巨噬细胞常常会“黑化”，帮助肿瘤生长和转移，逃避杀手细胞的追杀。这种“黑化”的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。

临床数据显示，TAMs越多，通常病人预后越差，并且TAMs和治疗耐药性也有关系。这表明TAMs可作为预后生物标志物和治疗靶点。

目前靶向TAMs的药物主要是清除肿瘤微环境中的TAMs，或者阻断TAMs的抑制性功能。事实上，巨噬细胞的靶向治疗不仅能够阻断TAM对癌细胞的帮助，而且可以增加向杀手T细胞的抗原呈递，从而增强抗肿瘤效力。

三. 树突状细胞

树突状细胞是免疫系统的信号兵兼教练，可以摄取和处理肿瘤或者病原体等抗原，将抗原递呈给T细胞，并且激活它们。

树突状细胞能帮助诱导出较强的持久性抗肿瘤免疫：

1）在淋巴器官和非淋巴器官之间的迁移能力；

2）交叉呈递肿瘤相关抗原给杀手T细胞，增强抗肿瘤效应；

3）释放趋化因子和细胞因子，调控整体的免疫反应和T细胞招募。

事实上，肿瘤微环境中树突状细胞增加与卵巢癌、肺癌和乳腺癌病人较好的预后具有相关性。所以，树突状细胞可作为令人期待的肿瘤免疫治疗靶点。不过，肿瘤也通过多种机制干扰树突状细胞的功能。

目前靶向树突状细胞的研究旨在增加肿瘤内树突状细胞数量，并恢复其功能。

四. 靶向肿瘤相关的间质细胞和血管系统

肿瘤里细胞过度增殖，需要额外的血管来运输氧气和营养，因此可以通过抗血管生成药物靶向肿瘤血管系统来抗癌，比如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抑制剂贝伐珠单抗、小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼、阿帕替尼和安罗替尼等。

细胞外基质由多种大分子组成，包括胶原、糖蛋白、弹性蛋白、纤维蛋白和蛋白多糖，它们由细胞分泌到细胞外空间。与健康组织相比，肿瘤的细胞外基质的覆盖度、密度和硬度都增加了。

可以说，对于肿瘤微环境的相关研究是非常具有应用前景的。无论是靶向药物还是免疫药物，在肿瘤微环境中都有十分耀眼的表现。不过值得一提的是，美国作为全球的医疗大国，对肿瘤微环境的相关研究更加深入，其抗癌药物种类也更加丰富。因此，国内治疗效果不好或者病情进入中晚期的癌症患者，联系盛诺一家前往海外看病，未尝不是更加明智的举措，毕竟有更加先进的疗法和药物可供选择。

参考文献：

Bejarano, L., Jordāo, M. J. C. & Joyce, J. A. Therapeutic Targeting of the Tumor Microenvironment. Cancer Discov. 11, 933–959 (2021).