表观遗传学的不断发展，为癌症治疗指明新方向

时间：2020-09-02  作者：盛诺一家

简单来说，表观遗传学就是研究，基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因表达可遗传的变化。两个个体的基因序列完全相同，不过在不同环境下表现出迥异的形状，这就是表观遗传学的研究领域。表观遗传学和癌症有什么关系呢？这有助于深入研究癌症的病理机制，为新药的研发和治疗办法的优化改良提供新思路，知名癌症治疗新方向。

具体而言，表观遗传学是研究基因的序列不发生改变的情况下，基因表达的可遗传的变化的一门遗传学分支学科。表观遗传的现象很多，已知的有DNA甲基化（DNA methylation），基因组印记（genomic imprinting）以及基因沉默（gene silencing）等等。

值得注意的是，近年来，越来越多的研究表明表观遗传学效应在一些癌症的发生发展中发挥着重要作用。因此，不少研究实验室以及医药公司都在竞相开发表观遗传癌症药物，治疗某些常规性化疗、放疗难以奏效的癌症类型。

表观遗传学简介及其与癌症的关系

染色质是更早确定的癌症治疗靶点之一，旨在改变染色质的药物开发可以追溯到20世纪70年代的分化剂（与DNA甲基化相关联）。科学家在对癌症基因组进行测序时，发现编码调控染色质的蛋白质的大量基因发生突变。

并且，在许多情况下，这些突变被证明是维持肿瘤恶性病变的关键，这些发现也促使人类开发新的肿瘤治疗方法。

表观遗传学核心在于DNA和组蛋白的相互作用，这两种大分子在结构和功能上交织于染色质中。基本的染色质单元——核小体，包括反复的146bp的DNA片段，包裹在组蛋白H2A、H2B、H3和H4组成的八聚体周围。

DNA和组蛋白以调节可达性和功能的方式被修饰，这些修饰的改变是癌症的一个重要特征。因此，表观遗传疗法的核心正是试图让癌细胞组蛋白上的DNA甲基化模式和翻译后修饰恢复正常。

调节DNA胞嘧啶甲基化的酶，再加上各种各样的翻译后组蛋白修饰，正是调节DNA复制、修复和RNA转录的机制。乙酰化和甲基化是更常见的组蛋白修饰，乙酰化导致开放的、活跃的染色质状态，而甲基化更为复杂，并根据残基的类型和位置产生截然不同的影响。

不同途径的异常DNA甲基化

随着数以千计的癌症基因组被测序以及几乎在每个表观遗传调控中发现的突变。使得我们不断加深对染色质的复杂性及其在肿瘤发生发展中的作用的理解。如今，越来越多的表观遗传突变已经被证实在癌症中是重要的。

在许多类型的肿瘤中，异常的DNA甲基化与肿瘤发生有关。在异常甲基化的癌症中，启动子区域或附近的CpG岛变成高甲基化，而基因本体则是低甲基化。

2010年，一项研究[2]在超过20%的急性髓系白血病(AML)患者样本中发现了DNA甲基转移酶——DNMT3A突变，其中超过一半突变发生在R882位点。然而，随后发现R882突变为显性负性突变，导致催化活性降低，并导致局部低甲基化。

DNMT3A的改变通常作为初始突变发生，产生一个祖先或创始者白血病前克隆，从而建立了一个环境，在这个环境中额外的突变可能导致恶性克隆的建立。随着癌基因驱动的额外突变，显性白血病的亚克隆出现，祖先克隆在缓解和复发过程中一直存在。

新一代的表观遗传癌症药物

组蛋白尾部赖氨酸的甲基化，可以导致基因沉默，并已知与癌症有关。一些组蛋白赖氨酸甲基转移酶(KMT)被发现参与了肿瘤的发生，包括EZH2、NSD2、SETD2和DOT1L。其中，EZH2的功能获得突变已经被报道，特别是在滤泡性淋巴瘤中。

近年来，许多制药公司也瞄准EZH2这一靶点设计相应的表观遗传癌症药物。值得注意的是，Epizyme公司开发的EZH2抑制剂——Tazverik更是在半年不到的时间内连续两次获得FDA批准，用于治疗晚期上皮样肉瘤(ES)以及复杂或难治性滤泡性淋巴瘤。

在Tazverik治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤的Ⅱ期试验[4]中，45例EZH2突变患者中有31例对Tazverik有客观反应，而54例EZH2非突变患者中也有19例对Tazverik有反应。此外，EZH2突变肿瘤患者的反应持续了约一年，反应率高于此前批准的、用于治疗该癌症的两种PI3K激酶抑制剂，且毒性显著降低。

各个学科的不断发展，医学和其他学科之间的联系也愈加紧密。表观遗传学的发展对有遗传性癌症的治疗有一定的指导意义，所以说医学的发展是需要国家综合实力来进行支撑。尽管我国这些年来飞速发展，不过医疗资源仍然比较紧张，很多癌症的治疗效果不尽人意。因此在国内治疗效果不好或者已经步入中晚期的癌症患者，可以考虑去美国等国家接受更好的治疗。

参考文献

[1] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra1805035

[2] Ley TJ, Ding L, Walter MJ, et al. DNMT3A mutations in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2010;363:2424-33.

[3] Garber, K. Histone-writer cancer drugs enter center stage. Nat Biotechnol 38, 909–912 (2020). https://doi.org/10.1038/s41587-020-0621-1.

[4] Kim, K., Roberts, C. Targeting EZH2 in cancer. Nat Med 22, 128–134 (2016). https://doi.org/10.1038/nm.4036.