癌症疫苗迎来爆发期：10多款疫苗研究盘点，覆盖胰腺癌、肺癌、乳腺癌等近10种癌症

①针对黑色素瘤的疫苗

2015年，一项针对黑色素瘤患者的研究首次尝试利用新抗原进行免疫治疗。研究人员将新抗原肽装载到患者自身的树突状细胞中，再回输体内。结果发现，大约33.3%的新抗原能够成功激活或扩增CD8T细胞，也就是负责直接杀伤癌细胞的免疫细胞。

注：该研究使用的是个体化新抗原树突状细胞疫苗，由美国研究团队开展，目前仍处于早期临床研究阶段。相关研究发表于2015年。

2017年的另一项研究中，6名黑色素瘤患者接种了接近20种新抗原肽疫苗。结果显示，15.5%的肽诱导了CD8T细胞反应，59.8%的肽诱导了CD4T细胞反应（免疫系统的“指挥细胞”）。部分患者获得了较持久的疾病控制，并在复发后对PD-1抑制剂治疗产生反应。

注：该疫苗名为NeoVax，由美国丹娜法伯癌症研究院开发，目前仍处于临床研究阶段。

②针对胶质母细胞瘤的疫苗

胶质母细胞瘤具有明显的免疫抑制环境，但相关研究仍观察到了新抗原疫苗诱导的免疫反应。疫苗能够诱导CD8和CD4T细胞产生针对新抗原的免疫反应，并且在未使用类固醇的患者中，这些T细胞还能进入肿瘤组织。

在一项包含173名患者的研究中，90%的可评估患者出现了疫苗诱导的T细胞反应，从首次诊断开始计算的中位总生存期达到31.9个月，意味着一半患者生存时间超过31.9个月。

注：该研究使用的疫苗名为APVAC（APVAC1+APVAC2），由德国BioNTech公司开发，目前仍处于临床研究阶段。相关研究发表于2021年。

③针对肾癌的疫苗

在透明细胞肾细胞癌研究中，患者接种疫苗后，在40.2个月随访期间未出现复发，同时诱导了持续的肿瘤特异性T细胞反应，整体副作用较小。

注：该研究使用的疫苗名为EVX-01，由丹麦Evaxion Biotech公司研发，目前仍处于临床研究阶段。相关研究发表于2023年。

④针对肺癌的疫苗

在一项晚期非小细胞肺癌研究中，当一线治疗采用PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗，并加入个体化长肽疫苗后：客观缓解率达到69%，意味着有69%的患者肿瘤显著缩小或完全消失；中位无进展生存期为7.2个月，意味着一半患者在7.2个月内病情没有恶化。同时，约31%的肽诱导了CD8T细胞反应，39%的肽诱导了CD4T细胞反应。

注：该疫苗名为NEO-PV-01，由美国Neon Therapeutics公司研发，目前仍处于临床研究阶段。相关研究发表于2020年。

⑤针对胰腺癌的疫苗

在一项可切除胰腺癌研究中，研究人员为患者输注携带新抗原的树突状细胞疫苗。结果显示，约81.3%的患者产生了针对肿瘤的新抗原免疫反应，提示该策略能够稳定激活T细胞，尤其在术后辅助治疗阶段具有潜力。

注：该研究使用的是新抗原肽负载的树突状细胞疫苗，目前仍处于临床研究阶段。相关研究发表于2023年。

来源：摄图网

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mRNA新抗原疫苗

①针对黑色素瘤的疫苗

2017年的一项研究显示，个体化mRNA新抗原疫苗能够有效激活免疫系统。其中约24.8%的新抗原诱导了CD8T细胞反应，48.0%的新抗原诱导了CD4T细胞反应。在部分患者中还观察到肿瘤缩小或疾病长期稳定。

注：该疫苗名为IVAC MUTANOME，由德国BioNTech公司研发，目前仍处于临床研究阶段。

在2b期KEYNOTE-942研究中，157名高风险黑色素瘤患者在手术后接受个体化mRNA疫苗联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗或单独帕博利珠单抗治疗。结果显示，联合治疗显著提高了无复发生存率：联合治疗组的18个月无复发生存率为78.6%，而单药组为62.2%。联合治疗整体安全性良好，大多数不良反应为1-2级轻度不良反应。

注：该疫苗名为mRNA-4157（V940），由美国Moderna与默沙东（Merck）公司联合开发，目前仍处于临床研究阶段。相关研究发表于2023年。

②针对胰腺癌的疫苗

在一项胰腺癌研究中，16名接受手术的患者接种个体化mRNA新抗原疫苗。结果显示，其中8名患者产生了能够识别肿瘤的新抗原特异性CD8T细胞反应。随访18个月时，这8名患者均未出现复发，而未产生免疫反应的患者中仅2人保持无复发。进一步随访显示，在约3年时，这8名患者中仍有6人未复发，并可检测到持续存在的新抗原特异性T细胞。

注：该疫苗名为autogene cevumeran（BNT122），由德国BioNTech公司开发，目前仍处于临床研究阶段。相关研究发表于2023年《Nature》期刊。

③针对胶质母细胞瘤的疫苗

在一项针对胶质母细胞瘤患者的研究中，接受个体化新抗原mRNA疫苗治疗的患者，中位无进展生存期为14.5个月，意味着一半患者在14.5个月内病情没有恶化；中位总生存期达到24.8个月，意味着一半患者生存时间超过24.8个月。同时检测到明显的新抗原特异性免疫反应，其中CD8T细胞反应率为38.5%，CD4T细胞反应率为84.6%。

注：该研究使用的疫苗名为IVAC MUTANOME，由德国BioNTech公司研发，目前仍处于临床研究阶段。相关研究发表于2019年。

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DNA新抗原疫苗

目前DNA新抗原疫苗的临床研究仍较少，但在部分实体瘤中已显示出一定免疫原性。

例如，在一项针对三阴性乳腺癌的研究中，患者在接种个体化DNA新抗原疫苗后，78%产生了针对肿瘤的新抗原免疫反应。长期随访显示，3年无复发生存率为87.5%，意味着3年后仍有87.5%的患者没有出现癌症复发。

注：该研究使用的疫苗名为pVAC，由美国华盛顿大学医学院研究团队开展，目前仍处于临床研究阶段。相关研究发表于2021年《Genome Medicine》期刊。

需要指出的是，这些结果大多来自早期研究，仍需更大规模的临床试验进一步验证其临床价值。

来源：摄图网

三类个体化新抗原疫苗：肽疫苗、mRNA疫苗和DNA疫苗有什么不同？

1.三类新抗原疫苗都能激活免疫反应

多项研究表明，这三种技术平台都能够诱导针对肿瘤的新抗原免疫反应，从而激活免疫系统识别并攻击癌细胞。

2.不同疫苗各有优势和局限

• 肽疫苗：生产较快、成本较低，但部分类型（如树突状细胞疫苗）制作过程较复杂，不易大规模推广。

• mRNA疫苗：可以同时编码多个新抗原，但生产流程较复杂，需要通过脂质纳米颗粒（类似微小的脂质外壳）进行递送。

• DNA疫苗：制造周期相对较长，目前临床研究经验仍较有限。

3.免疫反应类型存在差异

• 肽疫苗更容易激活CD8T细胞（能够直接杀伤癌细胞的免疫细胞）。

• mRNA疫苗更容易诱导CD4T细胞反应（负责调动和协调免疫系统的免疫细胞）。

4.目前尚无法确定哪种疫苗更优

不同技术平台各有特点，目前相关研究数量和临床数据仍然有限，因此尚无法确定哪种新抗原疫苗技术具有绝对优势，仍需要更多临床研究进一步验证。

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共享新抗原疫苗

来源：摄图网

共享新抗原疫苗针对一些常见的癌症驱动基因突变，因此有望应用于更多患者，同时仍保持突变特异性。虽然这一策略仍处于早期临床阶段，但已有研究提供了初步的概念验证。

①针对胶质瘤的疫苗

在弥漫性中线胶质瘤研究中，研究人员设计了一种针对H3.3K27M突变的肽疫苗。这是一种常见于某些脑肿瘤中的突变。研究发现，大约39%的患者产生了能够直接攻击癌细胞的CD8T细胞免疫反应。从生存情况来看，接种疫苗的患者中位（平均）生存期为16.1个月，而没有产生免疫反应的患者中位（平均）生存期为9.8个月。同时，研究中没有出现严重的3级及以上毒性，整体安全性较好。

注：该研究使用的疫苗名为H3K27M peptide vaccine，由德国海德堡大学与德国癌症研究中心（DKFZ）研究团队开发，目前仍处于临床研究阶段。相关研究发表于2021年《Nature》期刊。

在另一项针对IDH1 R132H突变胶质瘤的研究中，研究人员开发了一种新抗原肽疫苗。结果显示，93.3%的患者产生了CD4T细胞免疫反应。这些免疫细胞进入肿瘤组织并参与抗肿瘤免疫，一些患者在长期随访中表现出较好的疾病控制。

注：该研究使用的疫苗名为IDH1-R132H peptide vaccine（IDH1 vaccine），由德国海德堡大学研究团队开发，目前仍处于临床研究阶段。相关研究发表于2021年《Nature》期刊。

②针对错配修复缺陷癌症的疫苗

在一些错配修复缺陷（dMMR）癌症（如部分结直肠癌）研究中，研究人员开发了针对移码突变的肽疫苗。

研究发现，86.3%的患者产生了针对肿瘤的免疫反应，并且新的肿瘤发生明显减少，说明这种疫苗可能帮助免疫系统更早识别并清除癌细胞。

注：该研究使用的疫苗名为Nous-209，由意大利Nouscom公司与美国研究团队共同开发，目前仍处于临床研究阶段。相关研究成果发表于2020年《Nature Medicine》期刊。

③针对KRAS和TP53突变的泛癌疫苗

KRAS和TP53是多种癌症中常见的驱动基因突变，例如胰腺癌、肺癌和结直肠癌等。研究人员开发了一种针对这些突变的泛癌新抗原疫苗平台。研究结果显示，在可评估患者中，88%的患者对KRAS突变疫苗产生免疫反应，83%的患者对TP53突变疫苗产生免疫反应。这提示针对常见突变开发的疫苗，未来可能用于多种不同类型的癌症。

注：该研究使用的疫苗名为ELI-002，由美国Elicio Therapeutics公司开发，目前仍处于临床研究阶段。相关研究发表于2022年。

研究结论

来源：摄图网

新抗原疫苗被认为是未来个体化癌症免疫治疗的重要方向之一。通过识别患者肿瘤中的突变并据此设计疫苗，可以激活更精准的抗肿瘤免疫反应。

不过，目前这一策略仍面临挑战，例如肿瘤免疫抑制微环境可能影响疫苗效果。未来需要通过优化疫苗设计、与免疫检查点抑制剂联合治疗以及开展更大规模临床试验进一步验证疗效。同时，提高新抗原预测准确性并加快疫苗生产流程，也将是推动该治疗策略发展的关键。

随着相关技术不断进步，新抗原疫苗有望在更多癌症治疗中发挥作用，为患者带来新的治疗选择。

编者按

近年来，癌症疫苗，尤其是个体化新抗原疫苗，正在成为国际癌症研究的重要前沿方向。不过，目前大多数癌症疫苗仍处于临床研究阶段，许多前沿疗法主要在美国、英国、日本等国家的大型癌症中心开展临床试验。对于部分患者来说，参与合适的国际临床研究，也可能成为获得新治疗机会的一种途径。

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资料来源：

https://www.mdpi.com/2072-6694/18/1/144