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贵州24岁女大学生吴花燕或因罕见遗传病早老症去世,基因治疗能帮上忙吗?

时间:2020-01-21  作者:盛诺一家

以下文章来源于BioWorld ,作者BioWorld

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2020年1月13日,贵州24岁女大学生吴花燕因病去世,据贵州医科大学附属医院介绍,吴花燕去世原因经医院多次组织全院多学科专家会诊,考虑为早年衰老综合症(Hutchinson-Gilford Progeria syndrome,简称早老症),由此引发严重心血管及瓣膜病变。

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早年衰老综合症,属于先天性遗传病,由于LMNA基因发生点突变所致,特点为发育延迟,至婴儿时期就发生进行性老年性退行性改变。患者身体的老化过程十分快速,而罹患此病孩童的年龄很少超过13岁。


该疾病非常罕见,大约每八百万个新生儿之中就有一到四人患有此疾,也就意味着全国只有几百位早老症患者。由于该疾病过于罕见,且属于遗传疾病,因此目前尚无有效治疗方法。


今天介绍近期关于早老症治疗的三篇头部研究论文,以此纪念这位乐观、坚强,而又充满大爱的女孩。


2019年2月18日,国际头部医学期刊 Nature Medicine 杂志同期发表了两篇论文,这两篇各自独立通过腺相关病毒9型(AAV9)递送的CRISPR/Cas9基因编辑系统提高了早老症小鼠约25%的寿命时间。


1、为早老症开发的一种

基于CRISPR/Cas9的基因疗

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论文题目:Development of a CRISPR/Cas9-based therapy for Hutchinson–Gilford progeria syndrome(基于CRISPR / Cas9的早老综合症疗法的开发)


核结构蛋白lamin A和C是由LMNA基因编码,在早衰症中,LMNA基因发生突变,激活了一个选择性前体mRNA (pre-mRNA)剪接位点,导致表达一种缺失50个氨基酸的lamin A蛋白突变体——progerin,progerin累积于核膜上,Progerin以一种显性方式发挥作用,可导致多种细胞缺陷,损害核结构的完整性、异染色质维持、DNA修复和氧化还原稳态,从而促进细胞衰老。


CRISPR/Cas9基因编辑工具在之前的研究中对杜氏肌营养不良、代谢病以及先天性失明、失聪等疾病产生了非常有希望的疗效。之前的小鼠实验发现,同时有正常lamin A蛋白和突变的progerin蛋白的小鼠表型正常。因此,减少异常剪接导致的progerin蛋白的积累,就有望治愈早老症。

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研究人员开发了针对早老症的基于CRISPR / Cas9的策略,旨在阻断lamin A蛋白和progerin的积累。LMNA基因通过可变剪接和多腺苷酸化编码lamin C(由外显子1-10编码)和lamin A(由外显子1-12编码)。由于lamin A可有可无的,因此该策略是破坏LMNA基因的最后部分,阻碍laminA / progerin的产生,而不影响lamin C。


该研究使用早老症小鼠模型,考虑到安全性和广泛的组织亲和性,选择了腺相关病毒9型(AAV9)作为递送载体。每只实验小鼠通过腹腔注射2×10的11次方的AAV9,RT-PCR检测发现progerin的mRNA降低到检测不到的水平,免疫组化实验发现progerin蛋白阳性的细胞显著减少。


重要的是,与对照小鼠相比,经过CRISPR/Cas9治疗的小鼠中的progerin蛋白显著减少,其中位存活时间增加了33.5天,从127天增加到160.5天,这代表了26.4%的寿命增长。生存期从151天延长到212天。


2、单剂量CRISPR/Cas9疗法

延长了早老症小鼠的寿命

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论文题目:Single-dose CRISPR–Cas9 therapy extends lifespan of mice with Hutchinson–Gilford progeria syndrome(单剂量CRISPR–Cas9治疗可延长患有早衰综合征小鼠的寿命)

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该研究的原理和方法与上一项研究类似,靶向基因和位点也相同,同样使用AAV9型递送载体,此处不再赘述。不同之处在于,考虑到早衰症是一种全身性疾病,该研究使用静脉注射方式给药。而且,同时使用双靶点gRNA靶向LMNA基因的11、12号外显子。


从实验结果来看,CRISPR/Cas9基因治疗减缓了早衰症小鼠的体重减轻情况。与对照组小鼠相比,基因治疗组的小鼠中位存活时间从16.7周提高到25.3周,这代表了约25%的寿命延长。


3、肠道菌群移植延长

早老症小鼠寿命

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题目:Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progeroid mice(粪便微生物移植可以延长早衰症小鼠寿命)


许多研究表明,肠道菌群可作为代谢、免疫和神经内分泌中的关键调节因子。肠道菌群失调与肥胖、2型糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝以及癌症等多种病症有关,但其在衰老中的确切作用仍有待阐明。


在这项 Nature Medicine 论文的研究中,研究人员发现两种不同的早老小鼠模型的都有肠道生态失调的特征,它们肠道菌群中的Proteobacteria菌和Cyanobacteria菌增多,而Verrucomicrobia菌减少。


这一结果与人类早衰症患者的肠道菌群生态失调结果类似,此外,研究人员还研究了百岁老人的肠道菌群,发现Proteobacteria菌的减少和Verrucomicrobia菌增多。


接下来研究人员移植了健康小鼠的肠道菌群给早老症小鼠,改善了早老症小鼠的健康状况和寿命,并且单独移植Verrucomicrobia菌也可以改善早老症小鼠寿命。


这项研究结果表明,纠正与老化相关肠道菌群生态失调是有益的,表明衰老与肠道微生物群之间存在联系,这也为基于肠道菌群干预与年龄相关疾病提供了理论基础。


论文链接:

https://doi.org/10.1038/s41591-018-0338-6

https://doi.org/10.1038/s41591-019-0343-4

https://doi.org/10.1038/s41591-019-0504-5


原文链接:https://mp.weixin.qq.com/s/6e0JG3Y_x1C3rO61AydGOw

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本文为海外就医科普文章,内容仅供阅读参考,不作为任何疾病治疗的指导意见。文章由盛诺一家编译,版权归盛诺一家公司所有,转载或引用本网内容须注明"转自盛诺一家官网(www.stluciabj.cn)"字样。

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