Nature子刊：禁锢霍金的渐冻症，被AAV介导的基因沉默攻克了

时间：2019-12-30  作者：盛诺一家

以下文章来源于BioWorld ，作者nagashi

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2018年3月14日，当代最知名和最伟大的物理学家之一，斯蒂芬·霍金，不幸逝世，享年76岁。霍金先生最令人敬佩的地方在于虽然身体被禁锢在轮椅上，但是他的思维却在宇宙中驰骋，并为科学界做出杰出贡献。由他撰写的《时间简史》、《果壳中的宇宙》等科普书籍畅销无数，使大众深入浅出地了解宇宙奥秘。

而将霍金禁锢在轮椅上的罪魁祸首，就是——渐冻症！

渐冻症，又称肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，简称ALS），是累及上/下运动神经元及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的，一种慢性、进行性变性疾病，常表现为上/下运动神经元合并受损所致的进行性加重的肌无力、肌萎缩和肌束颤动等。ALS是最常见的一种运动神经元病，大多数为散发，少数为家族性，发病年龄大多为30-60岁之间，男性多于女性。ALS目前无特异性治疗药物，治疗主要为改善患者生活质量从而延缓病情发展。

近年来，有研究表明家族性ALS是由SOD1（超歧化物氧化酶1）基因突变造成的，因而病毒介导的shRNA基因沉默是治疗遗传性神经退行性疾病的一种十分有前景的方法。

近日，国际学术期刊 Nature 子刊——Nature Medicine 杂志发表了加州大学圣地亚哥分校的一篇题为：Spinal subpial delivery of AAV9 enables widespread gene silencing and blocks motoneuron degeneration in ALS 的研究论文。

该研究表明，在颈部和腰部脊髓一次性注射AAV9型病毒，沉默SOD1基因，可有效预防或阻止运动神经元退化，从而预防或治疗渐冻症。

在本研究中，研究人员通过脊髓下注射技术，在成年动物上成功地将腺相关病毒（AAV）递送到颈部、胸部和腰部脊髓以及大脑运动中枢。

研究人员构建了家族性ALS小鼠模型，在小鼠发病前一次性注射AAV9-shRNA-SOD1进行治疗，小鼠几乎完全保存脊髓α-运动神经元和肌肉神经支配。而对于发病后的小鼠模型进行一次性注射治疗，则有力地阻止了疾病的进展和进一步的α-运动神经元变性。

因此，本研究设计了一种新型装置在成年猪或非人类灵长类动物体内注射一次AAV9，便可在整个颈部脊髓和大脑运动中枢内产生均匀的输送，证实成年动物的脊髓下注射对于AAV介导的贯穿脊髓和大脑运动中枢的基因传递是非常有效的。

体内基因沉默技术可以针对致病的体细胞突变，开辟了一个实验和临床基因治疗的新领域。如果能将沉默载体(如基于AVV9的沉默载体)有效地传递到靶细胞群中，将有望产生持久的治疗效果。ALS等影响中枢神经系统的遗传疾病是采用体内基因沉默技术作为潜在治疗方法的重要目标。

目前，引起渐冻症的SOD1基因突变的表达沉默已经被广泛研究，是主要的临床治疗靶点。SOD1基因在脊髓α运动神经元和中间神经元中普遍表达，SOD1基因突变的表达沉默导致广泛性的运动神经元功能下降等病变。

这些研究结果表明，一个高效的基于基因沉默载体的疗法需要靶向神经系统内多种细胞类型，包括下行/上行脊髓轴突、α运动神经元、中间神经元和神经胶质细胞等。此外，由于大多数家族性ALS患者为成年人，因此，基于沉默载体的治疗能在临床应用的关键要求是该基因沉默载体能在成年人的神经轴内有效传递。

目前，在临床前和临床研究中，正在测试几种不同的分子策略旨在减少SOD1突变蛋白的合成，包括：①miRNA；②shRNA和③反义寡聚核苷酸。三者在可行性、有效性或安全性方面存在缺陷。

为了解决这些限制，研究者发明了一种新型基因沉默载体传递技术——SP技术。他们成功在在成年小鼠、猪和非人类灵长类动物中证明，SP-AAV9注射可对脊髓和大脑运动中枢的大多数或所有细胞产生均匀的传递。研究团队证明在发病前或发病后ALS成年小鼠模型中，在颈部和腰部脊髓一次性注射AAV9-shRNA-SOD1基因沉默载体，可以有效预防或阻止运动神经元的退化，从而预防或治疗ALS。

该研究主要流程图，由BioWorld绘制

渐冻症是一类多在成年人中病发的神经退行性疾病，常以手部肌无力、萎缩为首发症状，一般从一侧开始以后再波及对侧，随着病程发展出现上、下运动神经元混合损害症状。渐冻症具体病因尚不明确，遗传、毒性物质、自身免疫和病毒感染等都可能造成渐冻症的发生。并且，渐冻症目前无有效的特异性治疗方法，患者预后极其恶劣，对社会和家庭造成极大的负担。

本研究发明了一种新型基因沉默载体递送技术，并有望通过AAV9-shRNA-SOD1基因沉默载体治疗家族遗传性渐冻症，为广大渐冻症患者带来福音。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41591-019-0674-1

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医学顾问：程潇钰

程潇钰：北京协和医院、清华大学医学部肿瘤细胞生物学博士；北京协和医学院病理科博士后，专攻肿瘤学。