哈佛专家新发现！更多结直肠癌患者有望受益于PD-1抑制剂

时间：2018-06-25  作者：盛诺一家

本篇所有文字及图片数据均来自Zeng H等于2015年4月15日发表在国际癌症期刊的《2003-2005中国癌症生存:基于人口的研究》和美国国立卫生研究院在其官网刊载的结直肠癌数据、Cancer Discov期刊2018年6月刊登的《结直肠癌免疫逃脱的遗传学机制》、CA: A Cancer Journal for Clinicians期刊于2016年1月25日刊登的《2015年中国癌症数据》、安徽医科大学一附院张飞医生于2016年8月27日发表于好大夫网站的《结直肠癌微卫星不稳定性（MSI）检测及其临床意义》，原始数据请见文末链接。

结直肠癌，世界三大常见恶性肿瘤之一，仅次于肺癌、乳腺癌。

我国的结直肠癌5年生存率为47.2%，半数以上预后不容乐观。而在美国，结直肠癌5年生存率达到65.1%，近日，哈佛大学医学院附属丹娜法伯癌症研究院的科学家又发现一种新的肿瘤细胞逃离免疫系统的机制，并且找到相关方法来增强PD-1类药物的作用，有望使原本PD-1抑制剂无效的患者也能受益。

据报道，结直肠癌发病率正在呈整体上升和年轻化趋势。美国2017年结直肠癌新发病例数约15万，而中国在2016年新发病例数已达到38万。2016年，全球共有约140万人诊断为结直肠癌，有约70万人死于该病。

免疫治疗PD-1是近两年来肿瘤药物的焦点。此前，PD-1已经在肺癌、黑色素瘤、肾细胞瘤等多种癌症治疗上取得显著疗效，但一直少数的结直肠癌患者能够受益。

对于免疫疗法而言，结直肠癌患者主要可以分为MSS（微卫星灶稳定型）和MSI（微卫星灶不稳定型）。其中，MSS型结直肠癌较为常见，占到85%。这一类患者对于目前热门的免疫检查点抑制剂，也是PD-1类药物没有效果。

不过，这一状况可能即将改变。

哈佛大学医学院附属丹娜法伯癌症研究院的专家Marios Giannakis，和研究员Shuji Ognio等，通过分析超过1200份原发性结直肠癌病例（这也是目前为止样本量较大的此类肿瘤数据分析），发现了肿瘤细胞逃离免疫系统的新机制，并且找到相关方法来增强PD-1类药物的作用。

目前，丹娜法伯癌症研究院已经开始了相关的临床试验。

进行该项研究的科学家在国际重要期刊Cancer Discovery杂志上发表了他们的研究成果。

他们发现了免疫检查点抑制剂的一个全新的用途。免疫检查点抑制剂治疗对MSI型结直肠癌患者之所以有效，原因之一是肿瘤组织内有大量能杀灭肿瘤细胞的T细胞浸润；这类肿瘤细胞表面所表达的某些蛋白能抑制免疫细胞的活性，但免疫检查点抑制剂则让免疫细胞恢复杀灭肿瘤细胞的功能。

然而，MSS型结直肠癌组织内T细胞侵润数量较少，这些免疫细胞不足以杀灭肿瘤细胞。通过超过1200例原发性结直肠癌病例，Marios Giannakis博士、Shuji Ogino博士及其他研究者分析研究了肿瘤细胞的遗传学异常性、后天因素对基因的影响，以及免疫细胞在肿瘤组织内浸润情况的分级等。

该研究旨在更好地探讨T细胞向肿瘤组织浸润的机制。

共同#1作者Marios Giannakis博士介绍：正如所预想的，MSI型结直肠肿瘤细胞与免疫相关的基因突变率很高，这些肿瘤细胞会发生免疫编辑程序。即使癌组织内有大量T细胞侵润，肿瘤细胞也能通过这些基因突变，逃避免疫细胞对他们的杀伤。

科学家们确认，MSS型结肠癌和MSI型结肠癌都有WNT信号通路相关基因的突变。这样的突变和结直肠肿瘤的形成有一定的相关性。但是研究人员发现这种突变和T细胞对肿瘤细胞的侵润存在一个相反的关系，例如WNT通路活性越高，T细胞浸润越少；反之WNT通路蛋白活性受损，T细胞浸润数量会越多。

这项研究对MSS型结直肠癌治疗提供了一个全新的思路。Marios Giannakis博士和其他科学家目前正开展一项结合免疫检查点抑制剂及WNT信号蛋白活性抑制剂的临床试验：WNT抑制剂能诱导T细胞向肿瘤组织浸润，而免疫检查点抑制剂则能增强浸润的T细胞对肿瘤的杀灭能力。

这像穿上伪装的敌军（T细胞），进入到城市（肿瘤组织）里，在不被攻击的情况下，火力全开。

这项研究显示，对于占比15%、原本对免疫检查点抑制剂有效的MSI型结直肠癌，需要更好地监测其耐药，而对于占比85%、目前对免疫检查点抑制剂无效的MSS型结直肠癌可以联用WNT抑制剂来逆转免疫逃逸。

如果该项临床试验取得成功，PD-1抑制剂将令所有类型的结直肠癌患者都可能受益。

参考链接：

1. Zeng H等于2015年4月15日发表在国际癌症期刊的《2003-2005中国癌症生存:基于人口的研究》。Zeng H, Zheng R, Guo Y, et al. Cancer survival in China, 2003–2005: A population‐based study[J]. International Journal of Cancer. 2015 Apr 15;136(8):1921-30. doi: 10.1002/ijc.29227. Epub 2014 Oct 3.

2. 美国国立卫生研究院在其官网刊载的结直肠癌数据

https://seer.cancer.gov/statfacts/html/colorect.html

3. Cancer Discov期刊2018年6月刊登的《结直肠癌免疫逃脱的遗传学机制》

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29510987

4. CA: A Cancer Journal for Clinicians期刊于2016年1月25日刊登的《2015年中国癌症数据》

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.3322/caac.21338 

5. 安徽医科大学一附院张飞医生于2016年8月27日发表于好大夫网站的《结直肠癌微卫星不稳定性（MSI）检测及其临床意义》

https://www.haodf.com/zhuanjiaguandian/superzhangfei_4667389878.htm