BRCA2突变患者的新希望：免疫疗法

时间：2021-02-18  作者：盛诺一家

利用免疫系统对抗癌症的治疗方法大大改善了某些癌症患者治疗效果。 科学家正在深入地了解为什么每个个体对这些药物的反应各不相同。

一个主要因素是所谓的肿瘤突变负担（TMB）--肿瘤具有的DNA变化数量。 纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering）和其他机构的研究人员的研究表明，高TMB的肿瘤往往对免疫检查点抑制剂的反应更好。 2017年，美国食品和药物管理局批准了检查点抑制剂pembrolizumab（Keytruda®）用于治疗具有一种称为失配修复缺陷（MMR）的遗传缺陷肿瘤。

MMR是细胞用于修复DNA的几种修复途径之一。该途径的突变会导致DNA修复错误，从而导致更高的TMB。 在MMR之后，最常见的突变的DNA修复途径称为同源重组，它修复DNA中的双链断裂。 癌症易感基因BRCA1和BRCA2都属于该途径。 当这两个基因发生突变时，DNA损伤会累积，罹患几种类型的癌症（包括乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌和胰腺癌）的风险会增加。

MSK的科学家发现，其中一个BRCA基因突变的肿瘤对免疫疗法反应良好。

医师科学家Nadeem Riaz说：“当我们开始这项工作时，我们假设两种类型的同源重组缺陷型肿瘤都将基于高的突变负担而对免疫疗法产生反应。但是相反，我们发现BRCA2突变的肿瘤比BRCA1肿瘤的反应要好得多。”

研究结果却是出乎意料的，该研究于11月16日发表在《自然癌症》杂志上，可能会对BRCA2突变患者选择的治疗类型产生影响。

惊人的分歧

研究人员研究了人类数据和小鼠模型。 当他们比较肿瘤突变和来自MSK接受免疫治疗的患者的临床信息时，他们发现BRCA2突变的患者往往在治疗后生存率更高。

为了证实这种相关性不仅仅是一个偶然的发现，他们创建了BRCA1和BRCA2突变型乳腺癌和结直肠癌的小鼠模型。 在这两种情况下，他们都发现只有BRCA2突变型肿瘤对检查点抑制剂的治疗有反应。

结果除了令人惊讶之外，还有点反常。

Riaz博士说：“五年前，人们可能会认为BRCA1是免疫原性更强的肿瘤，这是因为BRCA1突变瘤体内往往有更多的免疫细胞。大家可能认为拥有更多的免疫细胞意味着对免疫疗法有更好的反应。但事实上，BRCA2突变型肿瘤表现出更好的免疫反应。”

如果BRCA1和BRCA2都参与同源重组，并且都导致了更高的TMB，为什么似乎只有BRCA2突变体对免疫治疗有反应？

根据研究作者的说法，这可能与每个人产生的突变类型有关。BRCA2突变在DNA序列中产生更多的小缺失。这些突变改变了基因的阅读框架和 DNA序列转化为蛋白质的方式。免疫系统察觉到这些拼写错误的蛋白质是外来的，并攻击含有它们的细胞。相比之下，BRCA1产生了不同类型的突变，而这些突变并不容易被免疫系统检测到。

纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）病理学系的内科医生、科学家Jorge Reis Filho说：“这些结果强调了检验假设的重要性。有时我们认为我们了解生物学，知道会发生什么，但当我们使用正确的工具进行详细调查时，结果却出乎我们的意料。通常不是我们不知道的事情让我们陷入困境，而是那些我们认为我们确信知道的事情会让我们误入歧途。”

使治疗更精确

Riaz博士的《精确放射》是放射科的第一个创举。该计划由MSK放射肿瘤学系主任Simon Powell创立，旨在使放疗成为一种靶向疗法，与其他疗法（例如免疫疗法）结合使用。由于辐射会损伤DNA，迫使细胞利用DNA修复途径修复损伤，因此可以利用癌细胞具有的DNA修复缺陷来对付他们。

虽然这些新的发现需要更多的证实，并在临床试验中得到验证，但科学家们仍然建议有BRCA2突变肿瘤的患者可以会考虑加入免疫治疗的临床试验。目前有几项试验正在招募BRCA突变癌患者。

本文编译自Science Daily 2020.12.1发表的文章：For people with certain BRCA mutations, activating the immune system could be promising treatment

　　原文链接：https://www.sciencedaily.com/releases/2020/12/201201144034.htm