联合三种治疗手段，有望改善肺癌患者治疗现状！

时间：2020-09-18  作者：盛诺一家

这些年来，肺癌患病人数不断增加，发病率和死亡率增长较快。这一方面是由于吸烟、喝酒等不良嗜好，另一方面则是因为职业和环境接触、电力辐射和大气污染等外源性因素。肺癌治疗有手术治疗、放射治疗和化疗等手段。不过新兴疗法的出现，给肺癌患者带来了更多的希望。立体定向放疗联合PD-1抗体，结合GM-CSF，联合三种治疗手段有望改善肺癌患者治疗现状，让更多受益。

不过，PD-1抗体单药用于在不加选择的晚期非小细胞肺癌，有效率仅有2成左右，距离广大病友的心理期待，仍有较大的进步空间。

为了进一步提高疗效，联合治疗是有潜力的解决方案：除了联合化疗，PD-1抗体联合放疗、联合CTLA-4抗体、联合细胞因子等方案，是国内外研究的热点。

立体定向放疗联合PD-1抗体：有效率翻倍、生存期延长

局部放疗，可以诱导癌细胞发生免疫源性死亡，激活机体自身的抗癌免疫反应，因此有成为PD-1抗体“黄金搭档”的潜力。

事实上，国内外已经有十几项大型临床研究显示：放疗，尤其是精准、低毒的立体定向放疗，联合PD-1抗体，可以明显提高治疗的有效率，并一定程度延长患者的生存期。这里举一个著名的例子，Pembro-RT研究。

荷兰国家癌症中心的Willemijn Theelen教授牵头的一项多中心II期临床试验，从2015年7月1日到2018年5月31日，在荷兰的3家癌症中心，招募了76名标准化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，随机分成2组，对照组40人单纯接受PD-1抗体帕博利珠单抗治疗（俗称K药），实验组36人接受帕博利珠单抗联合立体定向放疗。

中位随访23.6个月，初步结果揭晓：立体定向放疗的加入，让治疗的客观有效率从18%翻倍到了36%，疾病控制率从40%上涨到了64%，中位无疾病进展生存期从1.9个月延长到了6.6个月，中位总生存期从7.6个月提高到了15.9个月；立体定向放疗的加入，并未提高治疗相关的不良反应发生率——该研究成果一经公布，便吸引了业内专家的广泛讨论，同时也给肺癌病友传递了鼓舞人心的正能量。

GM-CSF：招募和训练抗癌斗士的好能手

GM-CSF，中文名“粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子”。顾名思义，它的主要功能就是刺激机体产生粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞，同时促进这些免疫细胞成熟；近年来，越来越多的研究显示：该药物不仅可以用于骨髓抑制患者的升白治疗，还有一定的刺激抗癌免疫反应、增强免疫治疗疗效的潜力。著名的例子，来自2015年《柳叶刀.肿瘤学》的相关报道。

这是一项有趣的I期临床试验，一共入组了41名其他标准治疗失败的晚期实体瘤患者，接受立体定向放疗联合GM-CSF治疗：挑选2个合适的病灶，依次安排立体定向放疗联合GM-CSF治疗，GM-CSF 的用法是：125μg/m2/天，连续用14天。治疗结束后，重点评估未接受放疗的远处病灶的疗效。

事实上，单纯放疗偶尔也能产生类似的“隔山打牛”的效果（学术界称之为放疗的“远隔效应“）；但是，单纯放疗诱导产生远隔效应的概率非常低，属于可遇不可求的罕见现象。然而，在这项研究中，13例晚期肺癌患者就出现了4例”远隔效应“，其发生率明显提高，GM-CSF在其中或许发挥了不可替代的作用。

三管齐下，让难治性肺癌全面退缩：免费临床试验，火热招募受试者

既然立体定向放疗可以增加PD-1抗体的疗效，GM-CSF又可以配合立体定向放疗更好地激活机体的抗癌免疫反应，那么将三者联合在一起，又会发生怎样的“化学反应”呢？2019年10月，一项单臂多中心II期临床试验（NCT04106180），将PD-1抗体信迪利单抗、GM-CSF特尔立、立体定向放疗三者有机整合，用于治疗晚期一线化疗失败的驱动基因突变阴性的非小细胞肺癌患者，初步结果显示：该三管齐下的方案，不良反应轻微，疗效鼓舞人心。

EGFR 20号外显子插入突变（既往研究显示，这类患者接受PD-1抗体单药治疗，有效率很低）阳性、奥希替尼治疗失败、一线化疗后进展、全脑多发转移的难治性肺癌患者， 接受该组合疗法后，全身肿瘤大面积退缩。

这种新的联合疗法在临床试验中显示出了显著的疗效，其相关数据让人十分振奋。不过这种疗法需要更多的临床试验来验证相关数据，以便更好的进行优化改良。美国是全球医疗资源较为丰富的国家之一，同时也努力研发治疗肺癌的新手段。国内的肺癌患者可以通过盛诺一家报名参加美国的临床试验，体验新的治疗手段，来延长自己的生命期。

数据来源：

1.Willemijn S M E Theelen   , Heike M U Peulen  , Ferry Lalezari , et al. Effect of Pembrolizumab After Stereotactic Body Radiotherapy vs Pembrolizumab Alone on Tumor Response in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Results of the PEMBRO-RT Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2019;5(9):1276-1282l

2.Encouse B Golden  , Arpit Chhabra , Abraham Chachoua, et al. Local Radiotherapy and Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor to Generate Abscopal Responses in Patients With Metastatic Solid Tumours: A Proof-Of-Principle Trial. Lancet Oncol 2015;16(7):795-803