研究发现造成乳腺癌细胞分裂的“变阻器”——TRIM37

时间：2020-09-15  作者：盛诺一家

我国乳腺癌患者数量，至上世纪末便一直呈现上升趋势，成为当前社会不可忽视的重大公共卫生问题。关于乳腺癌的相关研究从未停止，各国科学家都在探索乳腺癌的病理机制，希冀能够有效的提高乳腺癌治疗效果，延长患者生存期。近期一项关于乳腺癌前沿报告发现，乳腺癌细胞分裂的变阻器——TRIM37 ，这或将为乳腺癌患者治疗提供思路。

同源重组是修复DNA的主要机制，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂可有效治疗DNA同源重组修复功能缺陷的乳腺癌。不过，DNA同源重组修复功能缺陷仅存在于一部分乳腺癌，故有必要明确基因不稳定所致乳腺癌的其他机制及其靶向治疗策略。近期，研究人员发现：细胞分裂的“变阻器”TRIM37 ,有望为乳腺癌的细胞中心体靶向治疗做贡献。

该项研究于9月9日发表在《Nature》上,题为：“Targeting TRIM37-driven centrosome dysfunction in 17q23-amplified breast cancer”。

该团队致力于研究的乳腺癌细胞过度表达物质TRIM37蛋白。根据《自然》杂志的发表，一种被称为centrinone的PLK4抑制剂会破坏中心粒的细胞结构活性。但是这些肿瘤依赖于中心粒，正常细胞绕过这些细胞来分裂。

细胞有丝分裂期间形成的纺锤体由细胞微管构成，而细胞微管由细胞中心体负责催化。细胞中心体在每个细胞有丝分裂周期复制一次，其过程受到蛋白激酶PLK4控制。当PLK4受到化学抑制时，细胞分裂将继续进行，而不需细胞中心体复制，从而产生无细胞中心体的细胞，这些细胞表现为细胞中心体纺锤体组装延迟。

泛素连接酶TRIM37低表达可加速不需中心体的纺锤体组装，并促进PLK4抑制后的细胞增殖，而TRIM37高表达可抑制不需中心体的纺锤体组装，从而导致有丝分裂失败和细胞增殖停止。

TRIM37基因所在的17号染色体长臂第2区第3条带（17q23）扩增可见于大约10%的乳腺癌，此类乳腺癌对PLK4抑制剂高度敏感。灭活TRIM37可促进不需细胞中心体的细胞有丝分裂，因为TRIM37可阻止PLK4形成凝聚体，催化组装不需要细胞中心体的纺锤体。相反，TRIM37高表达通过降解分子量为192千道尔顿的细胞中心体蛋白质（CEP192）可抑制细胞中心体组装纺锤体，故TRIM37是细胞有丝分裂对PLK4抑制剂敏感性的重要决定因素。

调节细胞有丝分裂的细胞中心体如果被耗尽，可诱发17q23扩增癌细胞死亡，17q23扩增是基因拷贝数畸变的常见原因，并与基因不稳定程度密切相关。利用PLK4小分子抑制剂可引起细胞中心体耗尽，从而触发TRIM37过表达细胞有丝分裂期死亡。

TRIM37可抑制细胞中心体的中心粒周物质，对于缺乏细胞中心体的17q23扩增细胞，TRIM37过表达可阻止中心粒周物质聚集，从而阻止细胞微管构成纺锤体，阻止细胞有丝分裂。此外，TRIM37过表达可延迟细胞中心体成熟并分离进入细胞有丝分裂，从而增加有丝分裂错误率，引起基因不稳定。

停止细胞分裂是治疗癌症的合理思路，其他研究小组也正在追求。牛津大学，乌普萨拉大学和卡罗林斯卡研究所的科学家进行的一项研究发现，关闭一种叫做DHODH的酶可以阻止癌细胞分裂。

牛津-约翰?霍普金斯大学的研究人员认为，他们的发现为使用靶向中心体的药物治疗17q23扩增的乳腺癌提供了理论依据。

该研究的共同作者安德鲁?霍兰德（Andrew Holland）在一份声明中说：“该想法是鉴定出高水平TRIM37的肿瘤，并使用PLK4抑制剂选择性杀死癌细胞，并使健康细胞相对不受伤害。”

PLK4抑制剂已经在临床试验中。该药物被称为CFI-400945，由加拿大科学家开发，目前正在与阿斯利康的PD-L1抑制剂Imfinzi联合用于三阴性乳腺癌的2期试验中。该药物先前在实体瘤患者的1期试验中诱导了有限的反应，没有任何生物标志物的预选。

Holland和他的同事现在正在寻找更稳定的PLK4抑制剂用于进一步开发，并试图确定对PLK4抑制敏感的其他人类癌症类型。

因此，两项研究结果表明，PLK4抑制后的细胞组装纺锤体取决于细胞中心体TRIM37水平，TRIM37引起基因不稳定是17q23扩增乳腺癌的关键机制，为此类乳腺癌的细胞中心体靶向治疗奠定了基础。

现在，乳腺癌已经进入了综合治疗时代，形成了乳腺癌局部治疗和全身治疗并重的模式。不过国内部分医院仍然依赖于乳腺手术，通过切除乳房来防止癌细胞扩散。尽管这种方式的治疗效果较为理想，不过对于早中期乳腺癌患者可以通过综合治疗来保留乳房，毕竟乳房是女性外在的第二特征。美国基于多学科会诊为基础，为患者量身制定个性化诊疗方案。想要保乳的国内乳腺癌患者可以选择去美国接受更好的治疗。

参考资料：

【1】https://www.fiercebiotech.com/research/blocking-tumor-cell-division-to-stop-breast-cancer

【2】https://www.nature.com/articles/s41586-020-2690-1