研究发现检查点分子或能成为肿瘤免疫治疗的新靶点

时间：2020-09-09  作者：盛诺一家

     这些年来，随着医学的不断进步，对肿瘤病理机制研究的不断加深，各种新疗法不断涌现，受到了广大患者的青睐。其中，肿瘤免疫疗法由于治疗效果好、并发症少、患者恢复快等优点而备受关注。免疫疗法是指人为地增强或抑制机体免疫功能达到治疗目的的治疗办法，而免疫疗法中较为关键的就是靶点。近期，一项研究发现检查点分子有望成为肿瘤免疫治疗新靶点，为肿瘤患者治疗提供更多选择。

近日，德国癌症研究中心（DKFZ）和柏林健康研究所（BIH）的一组研究人员发布了新的数据，研究了肿瘤逃避免疫系统破坏的分子机制，强调了癌症免疫疗法的一个潜在新靶点。科学家们发现，代谢酶IL4I1（白细胞介素-4诱导-1）促进了肿瘤细胞的扩散，并抑制了免疫系统。这种激活二恶英受体的酶在肿瘤细胞大量产生。

该研究在8月19日发表在《细胞》杂志上，题为“IL4I1 is a Metabolic Immune Checkpoint that Activates the AHR and Promotes Tumor Progression”。

芳香烃受体（AHR）也被称为二恶英受体，因为它介导二恶英的毒性作用。然而，不仅是毒素，身体的代谢产物也能激活受体。其中一个例子就是色氨酸的降解产物，色氨酸是我们在食物中摄入的蛋白质的组成部分。肿瘤利用这些代谢物的优势：它们促进癌细胞的移动性，削弱对肿瘤的免疫反应。

有一种分子特别引起了科学家的注意：IL4I1酶。波黑分子流行病学的研究小组副组长、该研究的合著者萨斯基亚?特朗普（Saskia Trump）博士解释说：“IL4I1形成的代谢产物与二恶英受体结合并激活二恶英受体，从而导致免疫细胞受到抑制。”

研究人员表示，“由色氨酸（Trp）分解代谢物激活的AHR增强了肿瘤的恶性程度，并抑制了抗肿瘤免疫。”

迄今为止，AHR靶基因的背景特异性阻碍了AHR活性及其上游酶在人类癌症中的系统研究。通过自然语言处理获得的一种全组织AHR签名显示，在32个肿瘤实体中，IL4I1与IDR1或TDO2的结合频率高于ATO活性，IDO1或TDO2迄今被认为是主要的Trp分解酶。IL4I1通过生成吲哚代谢产物和尿酸来激活AHR。它与神经胶质瘤患者的生存期缩短，促进癌细胞运动并抑制适应性免疫有关，从而增强了小鼠慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的进展。”

临床研究发现，当酶在胶质瘤（一种恶性脑瘤）中浓度较高时，患者的生存几率降低。此外，在慢性淋巴白血病（CLL）的小鼠模型中，一种血癌IL4I1通过其对免疫系统的影响被证明可以促进癌症的发生。

DKFZ的团队领导、该研究的合著者Martina Seiffert博士表示，“在那些由于基因改变而在肿瘤环境中不产生IL4I1的动物中，免疫系统在阻止癌症进展方面明显更成功。”

DKFZ的组长，高级研究员Christiane Opitz博士总结说：“IL4I1有很大潜力成为药物的靶点。到目前为止，抑制色氨酸代谢酶的药物在临床试验中都失败了，因为肿瘤对它们没有反应。然而，IL4I1的作用到目前为止被忽视了，这种酶作为一个目标分子还没有被测试。”

免疫治疗能够通过激活人体免疫系统，完成自身对肿瘤的防御，这彻底改变了癌症的治疗办法，被誉为有望让癌症痊愈的办法之一。不过值得注意的是，尽管免疫疗法在临床上有优异的表现，不过受限于药物和靶点，只有部分肿瘤患者从中受益。美国每年会开展大量的临床试验来研发新药，发现新靶点，国内治疗效果不好或病情已经进入中晚期的肿瘤患者可以报名参加，这是延长生存期，提高生存质量的好机会。

参考文献：

【1】https://www.genengnews.com/news/checkpoint-molecule-could-be-new-cancer-immunotherapy-target/

【2】https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30946-6