研究发现DNA的正常修复过程，竟是癌症基因突变的动力来源！

时间：2020-09-03  作者：盛诺一家

DNA正常修复是指多种酶的作用下，生物细胞内的DNA分子受到损伤后恢复结构的现象。DNA正常修复能够保障人类身体机能的正常运转，相关研究对发现基因突变的机制、衰老和癌症有重要的指导意义。不过近期一项癌症前沿研究发现，正常的DNA修复过程，竟是癌症基因突变的主要来源。这无疑进一步了解癌症相关病理机制，为新疗法和新药研发提供了思路。

近日，西班牙巴塞罗那生物医学研究所（IRB）的 Fran Supek 等人在 Nature Genetics 上发表题为：DNA mismatch repair promotes APOBEC3-mediated diffuse hypermutation in human cancers 的研究论文。

此项研究发现了一种新的弥散型超突变——mutation fog（意为“突变雾”），它可以在细胞中产生数百个广泛分布的突变。并且，研究人员还发现人体内抗病毒的APOBEC3A酶可以通过正常的DNA修复过程驱动“突变雾”的发生。

超突变（Hypermutation），是细胞中一种不寻常的突变现象。超突变可以同时产生许多临近的突变位点，严重损害了遗传物质，并可能导致癌症的发生。例如，“突变骤雨”和“突变雷暴”是著名的局部超突变类型，它们可以导致许多突变聚集在一小片区域中，例如某个基因中。

与此同时，有研究表明某些诱变剂，比如APOBEC3 胞嘧啶脱氨酶（A3），就可以一次性诱导多个基因突变位点的产生。A3的活性导致在DNA断点附近发生惊人的“突变骤雨”。然而，值得注意的是，人类对于大多数A3突变的发生机制仍知之甚少。

在此项研究中，研究人员对肿瘤基因组中聚集突变的不同模式进行了分类，发现了一种新的A3突变模式——非周期性、弥散型超突变（omikli），它独立于已知的局灶型超突变（kataegis）。更令人惊讶的是，该机制还与DNA错配修复途径的活性有关。

实际上，细胞对自身遗传物质的监控是极为严格的，当细胞发现DNA错配时，它们会及时进行DNA修复反应，以确保遗传信息的正确性。但值得注意的是，这种反应却可以与APOBEC酶产生关联作用。

APOBEC酶通常被人类细胞用来抵御病毒，在抗击肝炎和艾滋病毒中发挥重要作用。研究人员发现，在某些情况下，当APOBEC酶和DNA修复过程同时活跃时，APOBEC会劫持DNA修复过程，进而产生“突变雾”。

更重要的是，“突变雾”具有极强的诱变能力，可以匹敌甚至超越那些众所周知的强致癌物，例如二手烟或紫外线辐射。

与此同时，一项对6000多个人类癌症基因组（包括肺癌、乳腺癌和黑色素瘤等）的全面分析发现，“突变雾”其实是一种十分常见的现象。除此之外，本研究还证实APOBEC酶引起的超突变不仅存在于与病毒相关的癌症（如宫颈癌、头颈癌等），还存在于那些与病毒无直接关联的癌症中。

这项研究结果表明，‘突变雾’这一过程在晚期转移性癌症中似乎更为活跃，它帮助癌症进化，使其能够抵抗药物和辐射，这一发现将使APOBEC成为治疗癌症的一个十分有吸引力的新靶点。

饮食、工业污染、职业环境、个人习惯等复杂因素，让越来越多的人患上癌症。尽管癌症患者的治疗手段和抗癌药物不断增多，不过到现在为止并没有突破性疗法能够让癌症痊愈，而中晚癌症患者的五年生存率更低。不过各国之间的发展水平、国情、医疗资源有所差异，而在美国癌症患者的生存期更长，治疗效果更好。因此国内癌症患者可以通过盛诺一家前往海外看病，享受更好的医疗资源。

文章来源：https://www.nature.com/articles/s41588-020-0674-6