UCLA科学家用DNA剪切工具改变先天免疫细胞基因，有望发现癌症新疗法

时间：2020-09-25  作者：盛诺一家

研究作者从左自右分别为Luke Riggan, Tim O'Sullivan教授和Andrew Hildreth

UCLA的一个研究小组，成功地使用了一种名为CRISPR-Cas9的强大基因编辑工具，来改变成熟先天免疫细胞的DNA，其中的一些细胞是人体对感染的首先反应者。众所周知，这些血细胞在过去很难进行基因改造。

虽然这项研究是在小鼠身上进行的，但改变这些细胞基因表达有朝一日，可能会让临床医生更好地利用免疫系统的力量来对抗癌症和自身免疫性疾病。

研究详情

这项研究发表在《细胞报告》(Cell Reports)杂志上，由微生物学、免疫学和分子遗传学的助理教授Tim O’sullivan领导。他也是加州大学洛杉矶分校再生医学和干细胞研究中心的成员。 

“我们已经找到了一种基因编辑细胞的方法，研究人员在过去曾遇到过很多困难，”O’Sullivan说，“真正的影响是，如果有一天我们能从患者血液中提取细胞，用这种方法对其进行编辑，然后把它们作为免疫疗法放回同一个患者体内。”

与依赖于针对病毒、细菌和其它病原体的特定分子抗体所产生的适应性免疫系统不同，先天免疫系统是人体的头一道防线，也是防御力更强的防线。先天性免疫细胞（包括巨噬细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞）利用受体寻找病原体中常见的分子模式，从而识别并抵抗各种外来入侵者。

在过去的十年里，研究人员利用CRISPR-Cas9修改活细胞内的基因表达。该技术改良自细菌中天然存在的DNA编辑系统，它依赖于一种名为Cas9的剪刀状蛋白质，该蛋白质可用在细胞基因组特定位点切割DNA，从而使基因失活、修复或发生其它改变。

通常，这种方法使用一种无害的病毒将Cas9及其伴随分子输送到细胞内部。它已经成功地编辑了包括自适应免疫系统在内的数十种细胞类型的基因。但是，当研究人员（包括O'Sullivan的团队）试图对先天免疫细胞使用类似方法时，这些细胞将病毒识别为入侵者并激活其防御能力，从而阻碍了该方法的有效性。

“我们想找到一种方法，在不激活先天免疫细胞的情况下编辑它们，”加州大学洛杉矶分校的研究生Andrew Hildreth说。

该小组的新方法包括用小电流脉冲电击先天免疫细胞，足以使细胞的外层略微多孔，但不足以伤害细胞。如果用于基因编辑的Cas9及其伴随的蛋白质复合物存在于细胞周围的液体中，并且电脉冲恰好发生，则Cas9复合物可以通过细胞的多孔膜潜入。

“我们优化了过程，使Cas9蛋白复合物进入免疫细胞，进入细胞核，并以95％的效率编辑目标基因，”Luke Riggan（O'Sullivan实验室研究生，本篇论文的第一研究作者之一）说。“而且我们可以在不到一周的时间内完成所有这一切。”

临床应用前景

为了展示这个新方法在研究中的实用性，O'Sullivan的团队用它从小鼠的树突状细胞中删除了一个名为MyD88的基因。他们证明，如果没有该基因，小鼠会死于一种病毒，这种病毒通常可以抵抗免疫系统的攻击。

他们还使用新的传递技术编辑自然杀伤细胞的基因，使研究人员能够测试某些基因如何在病毒感染期间促进自然杀伤细胞的增殖。自然杀伤细胞是一种具有靶向癌细胞能力的白细胞。研究人员说，增强它们的增殖能力有助于治疗某些肿瘤。

O'Sullivan说，将来，这种方法可能对一系列免疫学研究有益。例如，从不同的先天免疫细胞中快速删除许多基因，可以帮助科学家筛选对某些免疫功能至关重要的基因。但是这种方法也可以在临床上用于编辑直接从患者身上提取的免疫细胞。

他说：“在人体细胞中使用这项技术可能会在临床上得到广泛应用。”他补充说，研究小组已经在对人体血液样本中的细胞进行实验。

来源：

本文编译自UCLA Health 加州大学洛杉矶分校医疗中心官网于2020年5月20日发表的《UCLA scientists alter genes of innate immune cells with DNA-snippingtool》，原文链接：

https://www.uclahealth.org/ucla-scientists-alter-genes-of-innate-immune-cells-with-dnasnipping-tool

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