意外组合：放疗使CAR-T更有效！

时间：2018-11-02  作者：盛诺一家

本篇所有文字及图片数据均来自纪念斯隆凯特琳癌症中心于2018年10月25日刊载的《研究显示加入低剂量放疗能够让CAR-T治疗更有效》；Carl  DeSelm等人于细胞杂志在2018年12月12日发表的《低剂量放疗有助于促进CAR-T细胞降低抗原逃脱》，原始数据请见文末链接。    

近年来，免疫疗法已然成为人类对抗癌症的新希望，CAR-T疗法更被认为是有前景的肿瘤治疗方式之一。

虽然目前CAR-T疗法只获批用于血液肿瘤，但近纪念斯隆凯特琳癌症中心的一项研究为CAR-T治疗实体瘤带来了新的曙光。

事实上，除血液肿瘤外，将CAR-T用于实体瘤也是该领域的研究人员一直研究的方向。但比较遗憾的是，尽管已经有很多针对实体瘤的临床试验正在进行，至今还没有数据客观证明CAR-T对任何实体瘤有效。

为何CAR-T难突破实体瘤？

CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，指的是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。该疗法的技术原理是在T细胞上嵌入了一种嵌合抗原受体（CAR），这种“CAR”类似一个导航装置，能够在识别肿瘤细胞表面抗原的同时激活T细胞杀死肿瘤细胞。

图1：经过基因改造的T细胞（红色）

能够迅速识别癌细胞（蓝色）

（图片来自：www.mskcc.org）

CAR-T细胞能够成功消灭肿瘤细胞的很大一部分原因，是因为血液肿瘤细胞的表面有一种名为CD19的明确靶点，而CAR-T细胞正好配备了可以靶向CD19分子的蛋白质，这样能很容易地发现并破坏这些癌细胞。

CD19几乎存在于所有的血液肿瘤细胞，但这样的靶点在其他癌症中却很难获得。 这也是为什么CAR-T疗法很难有效治疗肺癌、乳腺癌、胰腺癌等其他癌症的原因。

斯隆新研究

放疗使CAR-T更有效！

近，美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的一项研究表明，将CAR-T疗法与放疗联合可以解决这一问题。

“我们发现放疗可以促进CAR-T细胞对肿瘤细胞的攻击，甚至还可以杀死那些没有表达相应靶点，原本会从CAR-T疗法中逃脱的肿瘤细胞。虽然这是我们在一个胰腺癌的小鼠模型中发现的，但这种联合疗法理论上可以应用于任何癌症。” 纪念斯隆凯特琳细胞工程中心主任Michel Sadelain医生说到。

图2：Michel Sadelain, MD, PhD

（图片来自：www.mskcc.org）

探索胰腺癌新靶点

却有意外新发现

胰腺导管腺癌（PDAC）是一种致命性的癌症类型，目前除手术外没有任何有效的治疗方式。CAR-T疗法对该疾病的治疗也没有取得比较好的效果。

图3：胰腺导管腺癌

（图片来自：www.pancreaticcancer.org.uk）

这是因为在某种程度上，肿瘤细胞与潜在的CAR-T细胞靶点并不完全相同。虽然有些细胞含有肿瘤标志物可以作为CAR-T细胞的靶点，但并不是所有的细胞都有标志物，因此很难设计出一种能对抗肿瘤中所有癌细胞的CAR-T细胞。

但事实上，在胰腺癌中，有一种间歇性存在的肿瘤标志物，名为sialyl Lewis-A（sLeA）。研究人员初的设想是希望放疗可以激活癌细胞表达或产生更多的sLeA，这样能产生更多的靶点。于是，他们在小鼠中给予了低剂量的放疗和专门针对sLeA的CAR-T细胞。

但不可思议的是，他们发现放疗与CAR-T联合后，确实有大量肿瘤细胞死亡。

不过，与一开始的设想不同，那些癌细胞并没有表达或产生更多的sLeA。

这样的发现也在研究人员的意料之外，但他们也了解到，或许存在一些其他的机制同样可以杀死癌细胞。

放疗触动了哪一个开关？

带着这样的疑惑，纪念斯隆的Carl DeSelm医生进行了一项RNA测序，结果发现，放疗触动的开关与一种程序细胞死亡有关。启动该程序细胞死亡的是一种名为TRAIL的蛋白质（全称为肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体），当这种蛋白质出现在细胞周围，会触动开关，细胞会被摧毁。

图4：Carl DeSelm

（图片来自：www.mskcc.org）

并且DeSelm医生发现，当CAR-T细胞与sLeA标志物结合时，会产生很多的TRAIL蛋白。这表示，放疗与CAR-T细胞联合不仅可以杀死那些有sLeA标志物的胰腺癌细胞，也可以杀死那些不含标志物的癌细胞。

#1个意外获益的人

研究人员目前还无法判断该联合疗法在人体中是否也同样有效，但已经在筹备相关的临床试验。

而且，已经有一个患者意外获益，给这项联合疗法增添了希望。

一位淋巴瘤患者在接受CD19 CAR-T治疗时，由于腿部疼痛，进行了局部的放疗。

结果，几周后，这名患者全身有多处复发迹象，唯独放疗部位没有复发。

虽然目前还没有证实，但很有可能是因为放疗让患者腿部的肿瘤细胞对TRAIL蛋白介导的CAR-T细胞更敏感了。

DeSelm医生表示：“放疗目前一部分是用于肿瘤发生转移的患者，另一部分是用于控制肿瘤进展。我们希望放疗与CAR-T的结合可以让更多的患者受益。”

参考链接：

纪念斯隆凯特琳癌症中心于2018年10月25日刊载的《研究显示加入低剂量放疗能够让CAR-T治疗更有效》https://www.mskcc.org/blog/adding-low-dose-radiation-could-make-car-therapy-more-effective-study-finds；
Carl   DeSelm等人于细胞杂志在2018年12月12日发表的《低剂量放疗有助于促进CAR-T细胞降低抗原逃脱》https://www.cell.com/molecular-therapy-family/molecular-therapy/pdf/S1525-0016(18)30449-0.pdf