重磅！CAR-T疗法再升级，通用型疗法覆盖多种实体瘤

时间：2018-11-05  作者：盛诺一家

本篇所有文字及图片数据均来自美国immuno-oncologynews于2018年8月1日刊载的《FDA准许I期试验测试Celyad供体衍生出的CAR-T细胞治疗结直肠癌》；自然杂志于2008年10月6日刊载的《NKG2D可与肿瘤免疫结合》；新浪医药新闻于2017年10月19日刊载的《接受Celyad公司NKG2D-CAR-T治疗的r/r  AML患者获得完全缓解》，原始数据请见文末链接。    

要说当今有希望治愈癌症的方法，免疫治疗是#1候选人。2018年，免疫检查点抑制剂摘得诺贝尔生理学或医学奖的桂冠，而免疫治疗的另一支主力——CAR-T也迎来了多次重要发现与突破。

自CAR-T诞生以来，研究人员在往两个方向努力：#1，让这种充满希望的疗法能用在实体瘤上，第二，缩短CAR-T治疗前的等待时间，解决患者自身免疫细胞不足的问题。

可喜的是，近期FDA批准了全球#1个非基因编辑的同种异体CAR-T临床试验，在这项技术中，这两个问题同时得到了解决。

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传统CAR-T

让你欢喜让你忧

CAR-T，也是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，它抗击肿瘤的原理是给病人自身的免疫细胞加入一段外源基因，使其表面表达CAR受体，CAR受体上可以装上针对不同配体的“雷达”，从而使患者自身的免疫细胞能够识别不同的肿瘤，并将其消灭。

图片来自Pixabay

2017年，先后已经有两款传统CAR-T疗法获批，成为了细胞免疫治疗的一大突破。

然而传统CAR-T在带给患者无限希望的同时，却又有个无法回避的致命伤：传统CAR-T疗法需要先从患者体内采集充足的自身免疫细胞，将采集的细胞进行基因改造后回输到患者体内进行治疗。而CAR-T目前主要针对的患者——晚期肿瘤患者往往免疫力低下，并非每次都能够采集到足够的细胞用于治疗。

并且采集细胞后，基因编辑的过程也往往需要经历至少2周的时间，而对于晚期癌症患者来说，每一分时间都是宝贵的。

除此之外，CAR-T目前获批的领域都集中在血液系统肿瘤，而对于患者数量众多的实体瘤，却鲜有成功的人体试验。

图片来自Pixabay

那么，CAR-T是否能够摆脱采集患者免疫细胞的束缚，同时进军实体瘤呢？

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NKG2D

不伤友军的靶点

要研发这样一种CAR-T，重要的是要先找对靶点。

所谓靶点，是CAR-T细胞的“雷达”所结合的配体。通过靶点，CAR-T细胞才能定位肿瘤细胞，从而发起进攻。

靶点的原理说起来简单，但是要找到合适的并不容易。因为CAR-T细胞完全依靠靶点来判断是否发动攻击，因此这个靶点，必须是肿瘤细胞表达，而正常细胞不表达的，否则CAR-T会误伤友军。

图片来自Pixabay

以往CAR-T所使用的靶点，也是经过千挑万选，但即使如此，也或多或少会有一部分正常细胞在治疗的同时受到打击。CAR-T之所以能够首先在血液系统肿瘤获得成功，也是因为对于血液系统来说，即便在治疗时血液当中的一部分正常细胞被波及，也不会对具有生理功能的重要器官造成致命影响，而且治疗后血液细胞还能再生出来。

但对于实体瘤不同了：需要CAR-T治疗的实体瘤一般都长在不能手术切除的重要部位，这些器官的正常细胞如果在治疗同时受到不可逆转的损伤，可能导致器官丧失功能，后果可能是非常可怕的。

以往科学家们已经尝试过多种靶点，大多没有了下文，而这一次，确认过眼神，终于发现了“对的人”。

NKG2D的配体(图片来自Nature)

经过不懈努力，科学家们发现NKG2D受体或许能成为那个“天选之子”。NKG2D受体的配体在正常细胞中不表达或者表达量非常少，但是当细胞受到感染或者发生癌变时，这些配体的表达量会大幅度上升。也是说，以NKG2D作为靶点，能够定向癌变或生病的细胞，而极少误伤正常细胞。

并且NKG2D受体可以识别8种不同的配体，它们分别表达在大多数实体瘤和血液肿瘤细胞表面，也是说，选择NKG2D，不但解决了误伤友军的问题，而且还可能一举拿下多种实体瘤，并且能用一种CAR-T细胞治疗多种癌症。

此外，NKG2D受体还有个明显优势，那是如果选择这种受体，那么CAR-T细胞表面的CAR中不会携带任何外来的可能引发患者免疫反应的蛋白结果，从而降低了CAR-T细胞被患者免疫系统排斥的可能性。

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CYAD-101

通用型CAR-T技术

千呼万唤之后，通用型CAR-T终于走向台前。

这种叫做CYAD-101的通用型CAR-T，不需从患者体内采集免疫细胞，所用的免疫细胞均由健康人提供。同时，CYAD-101表达NKG2D的受体，能定向消灭包括结直肠癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌等在内的多种实体瘤及急性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤两种血液肿瘤。

由于NKG2D受体识别的配体种类广泛，因此选择它作为靶点，安全性是一个需要验证的重要问题。在CYAD-101研发之前，另一个使用NKG2D的CAR-T——CYAD-01已经开展过I期临床试验，结果表明NKG2D作为靶点的细胞疗法治疗急性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤两种血液肿瘤患者时表现出良好的安全性和耐受性。

图片来自Pixabay

CYAD-101是在CYAD-01的基础上进行了升级和革新。同时，由于它没有使用患者自身免疫细胞，科学家们在CYAD-101的细胞中导入了一种分子，用来防止患者的免疫系统攻击CAR-T细胞。

2018年7月，CYAD-101的研发公司Celyad宣布美国食品和药物管理局(FDA)已接受CYAD-101的研究性新药(IND)申请——这是全球#1个非基因编辑的同种异体CAR-T临床项目。

同时，美国FDA已经表明，允许进行代号为Allo-SHRINK的临床试验，评估CYAD-101联合化疗在无法切除的结直肠癌患者中的安全性以及临床有效性。

CYAD-101的临床前结果将于11月7日至11日在华盛顿举行的2018年癌症免疫治疗学会（SITC）年会上进行公布。而近日Celyad也与Horizon Discovery Group公司签署了合作协议，将使用Horizon的shRNA平台着手研发第二种用于治疗癌症的通用型CAR-T。

让我们期待CYAD-101拥有好的试验结果，同时能够有更多新型有效的疗法问世，造福癌症患者。

参考链接：

美国immuno-oncologynews于2018年8月1日刊载的《FDA准许I期试验测试Celyad供体衍生出的CAR-T细胞治疗结直肠癌》https://immuno-oncologynews.com/2018/08/01/celyad-car-t-cell-therapy-cyad-101-advancing-phase-1-testing/；

自然杂志于2008年10月6日刊载的《NKG2D可与肿瘤免疫结合》https://www.nature.com/articles/onc2008272；

新浪医药新闻于2017年10月19日刊载的《接受Celyad公司NKG2D-CAR-T治疗的r/r AML患者获得完全缓解》http://med.sina.com/article_detail_103_2_34466.html