研究发现ER阳性乳腺癌耐药机制，为后续治疗提供新思路

时间：2020-09-28  作者：盛诺一家

在多种癌症的治疗过程中，有个问题一直困扰着主治医生，那就是癌症耐药性。乳腺癌耐药性不仅会降低治疗效果，同时也可能诱发其他并发症，让癌症患者承受二次身体伤害。乳腺癌作为国内常见的女性恶性肿瘤之一，其耐药性问题并没有得到很好的解决。近期，一项研究发现ER阳性乳腺癌耐药机制，这为乳腺癌耐药性治疗提供新思路，将有效提高治疗效果。

许多患有雌激素阳性乳腺癌的患者对芳香酶抑制剂的药物产生耐药性。纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK斯隆）研究人员发现，FOXA1的基因突变导致癌细胞以不同的方式生长，并抵抗芳香化酶抑制剂。

研究详情

大多数乳腺癌依靠激素雌激素来促进其生长。它们被定义为雌激素受体阳性（ER阳性），约占诊断病例的70％。这些肿瘤中的癌细胞带有一种受体（ER，一种蛋白质），当雌激素与其结合时会被激活。

ER阳性乳腺癌患者可使用芳香酶抑制剂的药物治疗，该药物可防止雌激素的产生，并使依赖这种燃料的癌症饿死。但对许多这类患者而言，当癌症扩散到身体其它部位时，芳香酶抑制剂会停止起作用。

现在，纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究小组发现了FOXA1基因中的突变是如何引起某些人对芳香化酶抑制剂产生抗药性的。研究人员确定了两组突变——Wing2和SY242CS，它们分别发生在FOXA1基因的不同区域，似乎导致癌细胞以不同的方式生长，并对抗芳香化酶抑制剂。

该研究的一号作者、纪念斯隆凯特琳癌症中心癌症生物学家MaurizioScaltriti实验室研究员Dr. Amaia Arruabarrena-Aristorena说：“我们看到了通过不同的机制驱动这种抗性的两个突变组。了解耐药性如何发展的细节非常重要，因为这增加了替代激素疗法对这些患者有效的可能性。”

她指出了现有的药物如氟维司群（Faslodex®），可与ER受体结合从而停止起作用。尽管现在断言还为时过早，但肿瘤具有FOXA1突变的患者可能会避免使用芳香化酶抑制剂治疗，而从这些替代治疗中受益。

 研究人员在医师科学家Dr. Pedram Razavi的帮助下论证了这一发现，Dr. Razavi分析了大约5000名患者样本的遗传信息。同时，他们进行了癌细胞的室内培养皿实验和植入小鼠体内实验。虽然还需要在更多的患者中证实这一发现，但它们可能会改善大部分乳腺癌患者的治疗。

一个值得注意的蛋白质 

Dr. Scaltriti说，他的团队于2018年对FOXA1研究产生兴趣。Dr. Razavi领导的一项研究证明FOXA1突变与对激素疗法的耐药性有关。Dr. Razavi已对1900多个乳腺肿瘤进行了基因测序，可检测罕见和常见癌症基因的突变和其它关键变化。

Dr. Scaltriti说：“有了如此庞大的患者数据库，即使是很小的现象也有可能被发现。”

FOXA1已经在其它方面脱颖而出。由这个基因产生的蛋白质叫做FOXA1，是一种转录因子。这些蛋白质通过与染色质结合来开启或关闭基因，染色质是构成染色体的DNA和蛋白质的复合体。紧密排列的染色质必须先被打开，然后才能启动基因。

普通转录因子不能单独打开染色质。然而FOXA1是一个先锋转录因子，它可以自己撬开染色质。这个闸门打开后，允许其他转录因子和共激活因子进入DNA并启动基因。

Dr. Toska说：“对我们来说，研究FOXA1是令人兴奋的，不仅因为它可能与治疗耐药性有关，还因为它作为一种先锋因子的独特功能。通过对与癌症相关突变的研究，我们对它的先锋作用有了更多的了解。”

为了更清楚地了解FOXA1突变是如何导致耐药性的，研究人员观察了FOXA1基因中突变在乳腺癌患者中尤其普遍的区域。在实验室里，他们对乳腺癌细胞进行基因改造，观察它们在雌激素缺乏的环境中如何表现，以模拟芳香化酶的作用。

对比效果

通过在FOXA1基因的不同位点上选择突变的乳腺癌细胞，研究小组能够了解哪些突变更容易导致耐药性。Wing2或SY242CS突变的细胞受雌激素剥夺的影响较小，生长更多。但是，研究人员发现，在突变导致耐药性的方式上存在显著差异。

SY242CS突变改变了FOXA1蛋白的形状，使其与染色质结合并打开新的染色质位置。这使得FOXA1能够开启或关闭新的基因来调节它们的表达，这使得细胞在雌激素缺乏的情况下也能生长得更好。

另一方面，Wing2突变似乎增强了细胞对现有雌激素的反应能力。这使得细胞即使在雌激素水平有限的情况下也能生长，就像顽强的植物在缺乏营养的情况下也能存活一样。下一步是进一步研究这两种突变类型的机制。Dr.Razavi正在扩大基因分析的范围，将更多的乳腺癌患者纳入其中，这将使这些突变的影响更加清晰，并为指导治疗决策提供更多证据。

大多数乳腺癌都是ER阳性，这次研究帮助患者有效的阻止癌细胞产生耐药性。不过该实验仍然处于临床试验阶段，距离新疗法上市仍然有较长的时间。美国每年会开展大量的临床试验，来验证新疗法或者新药的相关数据。国内产生乳腺癌耐药性或者治疗效果不好的癌症患者，可以通过盛诺一家前往海外参加临床试验。这也是国内癌症患者体验新疗法的好机会，以更好的延长生命期。

原文链接：

https://www.mskcc.org/news/mutations-same-gene-create-different-paths-breast-cancer-drug-resistance